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首次實(shí)現(xiàn)對(duì)腦膠質(zhì)瘤的主動(dòng)靶向治療

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是顱內(nèi)最常見的惡性原發(fā)腫瘤，也是最難有效治療的癌癥之一，患者總體生存期短，長(zhǎng)期生存者罕見。在全球范圍內(nèi)，中國(guó)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病率及死亡人數(shù)均占首位，重要原因之一是缺乏精準(zhǔn)療法，而且由于血腦屏障和血腫瘤屏障的存在，進(jìn)入顱內(nèi)腫瘤部位的治療途徑也有限。

賀強(qiáng)等人提到，如何讓藥物突破血腦屏障，實(shí)現(xiàn)藥物的主動(dòng)靶向遞送，提高藥物對(duì)膠質(zhì)瘤的療效，成為膠質(zhì)瘤醫(yī)療領(lǐng)域長(zhǎng)久以來(lái)的瓶頸難題?！搬槍?duì)此瓶頸問(wèn)題，我們開發(fā)了這種一種游動(dòng)微納米機(jī)器人(Neutrobot)。”

實(shí)際上，在過(guò)去的十幾年里，科學(xué)家在將各種生物細(xì)胞(如精子和血細(xì)胞)和微生物(如細(xì)菌和藻類)與合成的微觀結(jié)構(gòu)相結(jié)合方面取得了顯著的進(jìn)展。Hongsoo Choi等人提到，細(xì)胞和微生物在本質(zhì)上通常具有獨(dú)特的特性，如生物相容性、生物降解性和可變形性，這些特性可以用來(lái)增強(qiáng)微型機(jī)器人在體內(nèi)的應(yīng)用。

其中，白細(xì)胞中的一種，即嗜中性粒細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，已知能夠穿過(guò)生物屏障，同時(shí)不觸發(fā)科學(xué)家們不希望看到的免疫反應(yīng)。此外，經(jīng)過(guò)上億年的進(jìn)化，嗜中性粒細(xì)胞發(fā)展出對(duì)炎癥因子的趨向能力。賀強(qiáng)等人指出，其可沿著炎癥因子的梯度游動(dòng)最終尋找到病患位置。

雙響應(yīng)生物雜化中性粒細(xì)胞機(jī)器人的制備與表征。

“因此我們?cè)O(shè)想如果我們能夠用天然中性粒細(xì)胞做成一種游動(dòng)微納米機(jī)器人，那么這種微米機(jī)器人能夠躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，并且自動(dòng)游動(dòng)到病患區(qū)域了?！睋?jù)介紹，哈工大研究團(tuán)隊(duì)自2016年開始，即針對(duì)如何實(shí)現(xiàn)中性粒細(xì)胞雜化的游動(dòng)微米機(jī)器人進(jìn)行了大量嘗試。最終設(shè)計(jì)出一種可高效裝載多種藥物，并且兼具外源磁場(chǎng)控制與沿炎癥因子趨向運(yùn)動(dòng)的中性粒細(xì)胞機(jī)器人。

可控磁驅(qū)動(dòng)的中性粒細(xì)胞機(jī)器人。

賀強(qiáng)介紹，這種游動(dòng)微納米機(jī)器人通過(guò)中性粒細(xì)胞吞噬大腸桿菌膜包裹的磁性載藥水凝膠制備而成，可有效且穩(wěn)定地?cái)y帶紫杉醇等抗癌藥物。依靠自研發(fā)的外源磁場(chǎng)控制系統(tǒng)，可將游動(dòng)微納米機(jī)器人引導(dǎo)到腦部區(qū)域，抵達(dá)腦部區(qū)域的機(jī)器人可根據(jù)腦內(nèi)病原信號(hào)自動(dòng)游動(dòng)到病患位點(diǎn)，在腦內(nèi)微環(huán)境的作用下將藥物精準(zhǔn)地釋放到病患處。

趨化因子梯度上下中性粒細(xì)胞機(jī)器人趨化動(dòng)力學(xué)。

Hongsoo Choi等人評(píng)價(jià)道，該研究中的磁場(chǎng)以非侵入性的方式安全地穿透生物組織，使微型機(jī)器人能夠在體內(nèi)進(jìn)行主動(dòng)控制。

值得注意的是，該研究中的大腸桿菌膜相當(dāng)于給磁性載藥水凝膠披上了“偽裝”外衣，從而提高中性細(xì)胞對(duì)磁性載藥粒子的吞噬量，實(shí)現(xiàn)了在外源磁場(chǎng)下的驅(qū)動(dòng)。該策略還提高了該游動(dòng)微納米機(jī)器人的生物相容性，也防止了磁性納米凝膠中所載藥物的泄漏。

“這些研究結(jié)果確立了游動(dòng)微納米機(jī)器人作為一種潛在的腦滲透精準(zhǔn)療法，用于系統(tǒng)性治療膠質(zhì)瘤?！辟R強(qiáng)同時(shí)強(qiáng)調(diào)，這種游動(dòng)微納米機(jī)器人不僅只是針對(duì)膠質(zhì)瘤，更是一個(gè)腦部治療平臺(tái)，“在不久的將來(lái)會(huì)讓游動(dòng)微納米機(jī)器人運(yùn)輸更多診療藥物，治療范圍拓展到癲癇、中風(fēng)偏癱等其他腦部疾病?！?

在這項(xiàng)最新的研究中，賀強(qiáng)等人還進(jìn)行了相關(guān)的活體動(dòng)物膠質(zhì)瘤治療研究。他們將中性粒細(xì)胞機(jī)器人注射到小鼠體內(nèi)，通過(guò)外源磁場(chǎng)的控制引導(dǎo)以及光學(xué)通斷層掃描，可以操縱中性粒細(xì)胞微機(jī)器人富集到腦部，到達(dá)腦部的中性粒細(xì)胞機(jī)器人依靠其趨向功能，沿膠質(zhì)瘤釋放出的炎癥因子穿越血腦屏障，最終抵達(dá)膠質(zhì)瘤病患區(qū)域并將藥物釋放。

研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)中性粒細(xì)胞治療的膠質(zhì)瘤小鼠可延長(zhǎng)其存活周期一倍以上，這為以后納米機(jī)器人的靶向藥物運(yùn)輸提供了研究基礎(chǔ)。這也是首次實(shí)現(xiàn)游動(dòng)微納米機(jī)器人對(duì)腦膠質(zhì)瘤的主動(dòng)靶向治療。

中性粒細(xì)胞微機(jī)器人向術(shù)后膠質(zhì)瘤主動(dòng)遞送。

完全轉(zhuǎn)化尚有一段距離

醫(yī)療微納機(jī)器人臨床應(yīng)用處于什么階段？賀強(qiáng)對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，?jīng)過(guò)十幾年游動(dòng)微納米機(jī)器人的研究，目前它在生物醫(yī)療領(lǐng)域研究已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)相對(duì)比較高的水平，攻克了很多挑戰(zhàn)問(wèn)題。

“我們的這項(xiàng)研究已經(jīng)實(shí)現(xiàn)針對(duì)膠質(zhì)瘤在活體動(dòng)物內(nèi)的主動(dòng)藥物遞送，并且取得了比較良好的效果，但距離完全轉(zhuǎn)化仍然還有一些問(wèn)題?！眳侵竟庋a(bǔ)充道，例如，游動(dòng)微納米機(jī)器人集群在活體動(dòng)物內(nèi)的成像還是不容易，“第一，游動(dòng)微納米機(jī)器人尺寸過(guò)小，低于臨床醫(yī)療成像技術(shù)分辨率；第二，游動(dòng)微納米機(jī)器人與生物組織在生物影響下的對(duì)比度不夠大。”

“當(dāng)然，其實(shí)最大的問(wèn)題還是缺錢和人，希望有更多的人才參與和涌入到這項(xiàng)研究中。”吳志光坦言。

Hongsoo Choi等人在文章中也同樣指出，通過(guò)神經(jīng)機(jī)器人或微型機(jī)器人實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到臨床的靶向藥物傳遞仍有一段路要走。他們提到，目前的體內(nèi)熒光和磁共振成像系統(tǒng)由于有限的時(shí)空分辨率和深度分辨率，均無(wú)法提供關(guān)于游動(dòng)微納米機(jī)器人的位置或到目標(biāo)位置的導(dǎo)航路徑的實(shí)時(shí)信息。

Hongsoo Choi等人認(rèn)為，從臨床實(shí)踐的角度來(lái)看，微機(jī)器人的實(shí)時(shí)可視化和導(dǎo)航路徑是體內(nèi)成功靶向藥物治療的必要條件。此外，還需要繼續(xù)努力開發(fā)具有大工作空間的磁控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以容納人體尺度的物體，并產(chǎn)生足夠強(qiáng)的旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)，用于微型機(jī)器人的磁驅(qū)動(dòng)。

“我們希望這些目標(biāo)將在不久的將來(lái)被研究人員實(shí)現(xiàn)?！盚ongsoo Choi等人表示。

賀強(qiáng)等人也致力于將該項(xiàng)研究最終推向臨床。“下一步將開展更深層次的研究，例如游動(dòng)微納米機(jī)器人趨向集群運(yùn)動(dòng)的特征、機(jī)理與調(diào)控方法，游動(dòng)微納米機(jī)器人在活體內(nèi)集群運(yùn)動(dòng)控制研究。”賀強(qiáng)表示。

在臨床轉(zhuǎn)化之前，他們還將在更多動(dòng)物模型上驗(yàn)證該技術(shù)應(yīng)用的潛力。

論文鏈接：https://robotics.sciencemag.org/content/6/52/eaaz9519

（澎湃新聞首席記者 賀梨萍）