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“病毒學國家重點實驗室”公眾號29日消息，近日，武漢大學病毒學國家重點實驗室趙海艷團隊和中國科學院武漢病毒研究所鄧增欽團隊合作在 Nature Communications 上發(fā)表題為 Structural and functional insights into the modulation of T cell costimulation by monkeypox virus protein M2 的研究論文。該研究解析了首個痘病毒 M2 蛋白與人源 B7.1 （ hB7.1 ）和 B7.2 （ hB7.2 ）的復合物結(jié)構，揭示了猴痘病毒（ MPXV ） M2 蛋白通過結(jié)合 B7.1/2 共刺激分子從而拮抗 CD28/CTLA4-B7.1/2 信號通路，抑制 T 細胞激活的免疫逃逸新機制，為痘病毒的防御提供了新的思路。

猴痘是由猴痘病毒（ MPXV ）感染引起的人畜共患病， 2022 年 5 月份以來該傳染性疾病在多個國家迅速蔓延，之后被世衛(wèi)組織宣布為國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。雖然 2023 年 5 月起，猴痘不再構成國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，但其感染病例仍在持續(xù)增加， 2023 年 7 月份我國新增 491 例猴痘確診病例。 MPXV 屬于痘病毒科正痘病毒屬，是一種磚形或橢圓形，有包膜的 DNA 病毒，該屬還包含能夠感染人的牛痘病毒和天花病毒等痘病毒。正痘病毒的基因組約 200 kb ，編碼表達多達 200 種病毒蛋白，其中多個蛋白參與宿主細胞相互作用，調(diào)節(jié)細胞的代謝和免疫等反應。對 2022 年 5 月新發(fā)的猴痘病毒基因測序發(fā)現(xiàn)一些毒株出現(xiàn)了大片段的基因重組，包括來自痘病毒免疫逃逸超家族的 M2 基因拷貝數(shù)的增加，暗示 M2 蛋白可能在猴痘病毒新的傳播和致病等特性方面起著重要作用。

經(jīng)典的 T 細胞激活信號通路中，抗原呈遞細胞表面的 B7 配體 B7.1 和 B7.2 與 T 細胞表面受體 CD28 或 CTLA4 結(jié)合，在調(diào)節(jié) T 細胞的激活和耗竭中起著關鍵作用。多種感染性病原體和腫瘤可以通過調(diào)節(jié) B7.1/2-CD28/CTLA4 信號通路，構建適宜的免疫抑制微環(huán)境，以獲得更好的復制和存活。

本研究中，作者發(fā)現(xiàn)猴痘病毒復制過程中分泌的早期蛋白 M2 和其他痘病毒的 M2 蛋白都可以特異性地結(jié)合 B7 家族中的 B7.1 和 B7.2 ，而與 B7 家族中的其他蛋白（ B7-H3 等）并無明顯互作。解析的 MPXV M2-hB7.1/2 高分辨率復合物結(jié)構中 M2 以同源六聚體和七聚體的環(huán)狀形式存在，而 hB7.1/2 以 1:1 的比例結(jié)合在 M2 蛋白環(huán)的外側(cè)（圖 1 ）。

圖 1. MPXV M2 特異性結(jié)合抗原呈遞細胞表面蛋白 hB7.1/2

結(jié)構分析發(fā)現(xiàn) M2 在 hB7.1/2 的關鍵結(jié)合區(qū)域和 CD28/CTLA4 在 hB7.1/2 上的結(jié)合位點高度重疊，暗示 M2 可以競爭性地抑制 CD28/CTLA4 與 hB7.1/2 的互作。而細胞和競爭性 BLI 實驗也進一步證明 M2 結(jié)合 hB7.1/2 后可以阻斷 CD28/CTLA4 與 hB7.1/2 的互作。序列比對發(fā)現(xiàn) M2 上的互作印記在 MPXV 分支和其他正痘病毒中高度保守，表明 M2 可能介導一種保守的免疫逃逸機制，即通過與 hB7.1/2 的結(jié)合來阻斷 B7 配體與 CD28 家族受體的相互作用從而抑制 T 細胞激活。有意思的是體外 T 細胞激活實驗發(fā)現(xiàn)多聚形式的 M2 可以有效抑制 hB7.1/2 共刺激途徑介導的 T 細胞活化，而單體 M2 與 hB7.1/2 的親和力顯著變?nèi)?，且單體 M2 幾乎喪失了抑制 T 細胞激活的能力，說明聚集體形式的 M2 與 hB7.1/2 的高親和力結(jié)合特性在病毒逃避 T 細胞免疫反應起著關鍵作用（圖 2 ）。

圖 2. MPXV M2 抑制 T 細胞的激活

綜上，該研究首次解析了正痘病毒 M2 蛋白的結(jié)構，揭示了正痘病毒中高度保守的免疫逃逸蛋白 M2 通過形成多聚體增強其和 T 細胞協(xié)同激活因子 hB7.1/2 的結(jié)合力（ avidity ），有效地阻斷 CD28 與 hB7.1/2 互作，從而抑制 T 細胞活化的病毒免疫逃逸機制。

武漢大學病毒學國家重點實驗室趙海艷研究員和中國科學院武漢病毒研究所鄧增欽研究員為該論文的共同通訊作者。武漢大學生命科學學院碩士研究生楊尚予和博士研究生俞飛陽以及中國科學院武漢病毒研究所的博士研究生王詠為論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金項目和中國科學院率先行動引才計劃項目等的資助。

論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-023-40748-2