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10月2日，《自然》雜志在線發(fā)表了我國科學(xué)家的一項關(guān)于免疫系統(tǒng)如何發(fā)揮作用的重要成果。通過海量的實(shí)驗與計算，來自中國科學(xué)院物理所、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等單位的研究人員，成功解析與原核短Ago系統(tǒng)相關(guān)的高分辨率三維蛋白結(jié)構(gòu)，同時徹底弄清楚了原核短Ago系統(tǒng)在病毒入侵前后所發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。

原核短Ago中輔酶I的激活機(jī)制以及導(dǎo)致細(xì)菌死亡的分子機(jī)理。中國科學(xué)院物理所供圖

在自然界中，生命體時刻都需要應(yīng)對各種外部入侵，如細(xì)菌、病毒等。為有效應(yīng)對這些入侵，生命體的細(xì)胞會產(chǎn)生一種叫作核糖核酸的分子。這些核糖核酸分子可以通過一種被稱為轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的過程，對我們的基因進(jìn)行調(diào)控。我們都知道基因是我們身體內(nèi)部的指令，它們決定了我們長什么樣、如何工作等等。通過轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控，核糖核酸分子可以激活特定的基因，使細(xì)胞產(chǎn)生抗體或其他防御機(jī)制來對抗入侵者。

“因此，核糖核酸誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控在我們身體的免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用，可以幫助我們抵御外部入侵，并保護(hù)我們的健康?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡?、中國科學(xué)院物理所副主任工程師丁瑋說。

Argonaute（Ago）蛋白就是一種能夠接受外源核酸誘導(dǎo)，并行使防御機(jī)制對抗入侵者的功能載體。Ago蛋白存在于古菌、細(xì)菌和真核生物等生命體中，它為非編碼小核糖核酸提供錨位點(diǎn)，達(dá)到降解靶基因或者抑制翻譯的目的。在生命體健康的情況下，Ago蛋白會以個體的形式在生命體內(nèi)游弋。當(dāng)檢測到病毒的核酸入侵時，它們會迅速組合成功能單位，迅速分解體內(nèi)的輔酶I（NAD+，即煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）。

“輔酶I是負(fù)責(zé)傳遞氫離子的輔酶，參與生命體內(nèi)的糖酵解、呼吸鏈等生命活動?！倍‖|說，它的大量消耗意味著被病毒感染的生命體會迅速走向死亡。而隨著宿主的死去，入侵的病毒同樣無法繼續(xù)生存，從而不可能繼續(xù)復(fù)制再去侵染其他的生命體。

“早在20世紀(jì)50年代，科學(xué)家們就通過間接的手段檢測到了生命體內(nèi)存在著這種同歸于盡的自我保護(hù)行為，但受限于當(dāng)時的軟硬件水平，這一過程的實(shí)現(xiàn)機(jī)制，一直是困擾科學(xué)家們的謎題。”丁瑋說。

研究團(tuán)隊通過高分辨冷凍電鏡技術(shù)與自主研發(fā)的自動化結(jié)構(gòu)解析策略，在數(shù)百萬計的冷凍電鏡蛋白質(zhì)顆粒中，高效地篩選并重構(gòu)了與原核短Ago系統(tǒng)相關(guān)的高分辨率三維蛋白結(jié)構(gòu)，并以此結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)結(jié)合體外功能實(shí)驗，徹底揭示了原核短Ago系統(tǒng)在病毒入侵前后所發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。

丁瑋表示，這項研究成果對于深入理解原核短Ago系統(tǒng)如何發(fā)揮功能提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時也最終揭示了原核短Ago中降解輔酶I的激活機(jī)制，以及導(dǎo)致細(xì)菌等生命體死亡的分子機(jī)理，為后續(xù)對人體免疫系統(tǒng)的研究以及相關(guān)藥物的研發(fā)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論指導(dǎo)。

（記者 陸成寬）