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北京大學(xué)微信公眾號5月18日消息，近日，北京大學(xué)北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)主任謝曉亮團隊領(lǐng)銜多家合作單位利用高通量單細(xì)胞測序技術(shù)，從新冠肺炎康復(fù)期患者血漿中成功篩選出多個高活性中和抗體。

中和抗體由人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生，可以有效阻止病毒感染細(xì)胞。目前，動物實驗已證明該團隊的中和抗體有望成為治療新冠肺炎強效藥，同時也可提供短期預(yù)防。這是科學(xué)抗疫的一個重要階段性成果。

相關(guān)成果已在線發(fā)表于《細(xì)胞》雜志，題為“Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’ B cells”。

北京大學(xué)謝曉亮團隊與北京佑安醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所、軍事醫(yī)學(xué)研究院微生物流行病研究所、北京義翹神州科技股份有限公司、上海藥明生物技術(shù)有限公司、北京丹序藥業(yè)有限公司等單位聯(lián)合攻關(guān)，其中，曹云龍、粟斌、郭向華、孫文潔、鄧永強、鮑琳琳、朱秦毓為共同第一作者，秦川、秦成峰、金榮華、謝曉亮為共同通訊作者。該工作開始于2020年1月27日，受到北京市政府和國家教育部、科技部的大力支持。

科研人員（部分）合影（左起依次為北京大學(xué)的耿晨陽、曹云龍、謝曉亮；佑安醫(yī)院的粟斌、郭向華）  

治療新冠肺炎亟需強效藥物。但目前已被證實有效的兩種治療方法中，小分子藥物只是舊藥新用，針對性不足，目前療效有限；血漿療法雖成效顯著，但由于血漿來源有限，不能廣泛使用。

血漿療法的有效成份是特異性強的中和抗體?？贵w藥物是一種大分子藥物，已經(jīng)成功應(yīng)用于艾滋病、埃博拉、中東呼吸綜合征等疾病，但以往開發(fā)耗時太長，需要幾個月甚至幾年；而利用高通量單細(xì)胞測序技術(shù)在康復(fù)期病人血液中尋找中和抗體，可以將尋找時間從年縮短到月，效率大幅提升。

北大謝曉亮團隊利用其在單細(xì)胞基因組學(xué)的專長，聯(lián)合佑安醫(yī)院，從60位康復(fù)期病人身上篩選出8558種病毒蛋白結(jié)合抗體序列，成功找出14株高活性的中和抗體。其中編號為BD-368-2的抗體表現(xiàn)突出，在假病毒實驗中的半抑制濃度（IC50）達到1.2 ng/mL (8pM)；在軍事醫(yī)學(xué)研究院P3實驗室進行的真病毒實驗中，IC50達到15 ng/mL (100pM)。

BD-368-2抗體假、真病毒中和實驗，IC50分別為8pM和100pM      

近日完成的中和抗體體內(nèi)抗病毒實驗已經(jīng)證實，利用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所秦川教授團隊的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型，感染SARS-Cov-2后給予BD-368-2的治療使病毒載量下降~2400倍。而注射BD-368-2后可完全抑制小鼠的病毒感染，達到預(yù)防效果。

小鼠中和抗體治療和預(yù)防實驗（A）治療組（綠色）：小鼠感染后2 小時給予BD-368-2 抗體（N=3）；預(yù)防組（紅色）：病毒感染前1 天給小鼠注射BD-368-2 抗體（N=3）；對照組（藍色）：小鼠感染后2 小時給予無關(guān)抗體（N=3）。（B）治療組和預(yù)防組體重下降率低于對照組。（C）5天后，治療組肺組織病毒載量較對照組降低~ 2400 倍，預(yù)防組肺組織未檢測到病毒載量。

研究團隊的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家蘇曉東，肖俊宇及其課題組還利用冷凍電鏡（Cryo EM）得到新冠病毒Spike三聚體與中和抗體的高分辨率3.8?三維結(jié)構(gòu)密度圖。數(shù)據(jù)顯示，抗原上的中和抗體表位與ACE2的結(jié)合位點重合，從而揭示出中和作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。另外謝曉亮團隊還發(fā)現(xiàn)，利用抗體序列推算出的抗體與SARS病毒中和抗體在結(jié)構(gòu)上的相似性篩選新冠病毒中和抗體，可大幅提高篩選效率。

冷凍電鏡（Cryo EM）觀察到的中和抗體與S蛋白相結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)（A&B），(C) ACE2和中和抗體與S蛋白結(jié)合的位點重合，這說明中和抗體阻止S蛋白與ACE2結(jié)合。

文章指出，遴選出的中和抗體有治療和短期預(yù)防兩大應(yīng)用。目前，謝曉亮團隊及其合作者正積極推進臨床實驗，對成藥充滿信心。謝曉亮表示：“假使疫情冬天反復(fù)，我們的中和抗體屆時可能已經(jīng)問世”。藥明生物正在為臨床實驗生產(chǎn)GMP級的藥物，預(yù)計七月完成。由于國內(nèi)病人數(shù)量很少，臨床實驗將在北京丹序藥業(yè)有限公司協(xié)調(diào)下，在澳大利亞等國家進行。

免疫學(xué)家，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長，清華大學(xué)免疫研究所所長，中國科學(xué)院院士董晨評論道：“ 這項工作通過最前沿的高通量單細(xì)胞測序技術(shù)篩選出優(yōu)質(zhì)中和抗體, 結(jié)合動物模型, 證實其優(yōu)異的抗病毒能力, 能夠替代康復(fù)血漿療法和克服其缺陷, 為新冠病人, 尤其是重癥病人的治療提供利器, 是人類抗新冠斗爭的一大進展, 有非常重要的科學(xué)和實用價值?！?

生物化學(xué)家和免疫學(xué)家，北京生命科學(xué)研究所副所長，中國科學(xué)院院士邵峰表示：“祝賀曉亮教授和他的合作者，利用最先進的單細(xì)胞測序技術(shù)，用短短的、不到三個月的時間，從康復(fù)期病人的血液中成功篩選到了針對新冠肺炎病毒的中和性抗體，并開展了臨床前的動物實驗，結(jié)果顯示該抗體分子能夠非常有效地抑制和短期預(yù)防新冠病毒的感染。在新冠病毒肆掠全球，嚴(yán)重危害人類生命健康和社會正常運行的危機時刻，曉亮和合作團隊的卓有成效的杰出工作，讓我們看到了開發(fā)出首個新冠肺炎強效藥物的希望，也為人類最終戰(zhàn)勝新冠病毒帶來了曙光。”