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【文/ 譚驍天】

一滴血里面有什么？從一滴血里又能看到什么？

因?yàn)槊绹镜目萍简_局，人們曾經(jīng)對“一滴血診斷”失去了信心。但是現(xiàn)在，在我們研制的“尖端”系統(tǒng)里，一滴血里包含著的海量信息都能方便獲取，也許將改變疾病檢測的未來。

“一滴血測200種病”的騙局是怎么回事

2018年，《Bad Blood》一書橫空出世，講述了Theranos公司“一滴血測200種病”的神話崛起與崩塌，引發(fā)了全球?qū)Α拔⒘垦簷z測”的深度反思。這場科技泡沫的主角，是被稱為“女版喬布斯”的伊麗莎白·霍姆斯（Elizabeth Holmes，ps：這個(gè)姓其實(shí)就是福爾摩斯的另一種譯法）。

2003年，這位被貼上“天才少女”標(biāo)簽的創(chuàng)業(yè)者19歲，她從斯坦福輟學(xué)，創(chuàng)辦了Theranos公司，立志用“一滴血”顛覆整個(gè)醫(yī)療行業(yè)。她總穿著一件與喬布斯同款的黑色高領(lǐng)毛衣，經(jīng)常用低沉而富有磁性的聲音向投資人描繪一個(gè)充滿誘惑的未來：

“只需從指尖輕輕一扎，采集一滴血（約50微升，相當(dāng)于一滴水），放入Theranos精心設(shè)計(jì)的微型采血管Nanotainer，再插進(jìn)一種名為Edison的神秘設(shè)備中，便可檢測200多種與疾病有關(guān)的分子指標(biāo)——從血糖、膽固醇到腫瘤標(biāo)志物。這種方式無痛、快捷，還能大幅節(jié)省醫(yī)療成本。更重要的是，由于無需采集靜脈血，用戶甚至可以在藥店、甚至居家自行完成采樣。”

Theranos公司的創(chuàng)始人霍姆斯曾提出使用指尖血檢測二百余種疾病標(biāo)志分子 左圖來源： every-day-development.com，右圖來源usatoday.com

在她的構(gòu)想中，Theranos將開發(fā)出一整套可適配10–50微升血樣的檢測技術(shù)。除了血常規(guī)分析（目前已廣泛應(yīng)用），她還希望實(shí)現(xiàn)對代謝物、激素、酶、腫瘤標(biāo)志物等分子指標(biāo)的檢測。

而其中最具挑戰(zhàn)的，就是那些本身在血液中含量極低（通常在皮摩爾級，十億分之一毫摩爾）的分子，比如早期癌癥相關(guān)的蛋白標(biāo)志物。這類指標(biāo)必須通過抗體等高特異性的免疫探針和配套的高靈敏度生物傳感系統(tǒng)（如磁珠等）進(jìn)行分析，技術(shù)門檻極高。如果在2010年前后就能用10微升指尖血完成這類復(fù)雜檢測，無疑將是一次革命性的突破。但也正是因?yàn)槟繕?biāo)如此高遠(yuǎn)，實(shí)現(xiàn)的難度也同樣很高。

Theranos公司開發(fā)的微量指尖血采集裝置，后端配有適配微量樣本的真空集血管 Theranos公司宣傳片

Theranos團(tuán)隊(duì)很快發(fā)布了一款便捷易用的指尖血采集裝置，還附帶有能定量保存50微升微體積血液樣本的抗凝管。由于有了實(shí)物加持，這個(gè)充滿未來感的設(shè)想迅速引來各路名人投資：拜登、基辛格、切尼、默多克等紛紛站臺支持，Theranos估值一度飆升至90億美元。

然而，他們遲遲未能真正突破微量樣本免疫分析方面的技術(shù)難題，現(xiàn)實(shí)與承諾之間的差距越來越大。那個(gè)名為 “Edison” 的分析設(shè)備，本質(zhì)上和傳統(tǒng)的磁珠化學(xué)發(fā)光平臺并無本質(zhì)區(qū)別，只是試圖將操作體積縮小到微升級別。但這反而讓技術(shù)難度陡然上升，設(shè)備頻頻出現(xiàn)取樣不穩(wěn)、數(shù)據(jù)不準(zhǔn)的問題，尤其是在面對低濃度標(biāo)志物檢測時(shí)，幾乎無法完成原定任務(wù)。

為了維持運(yùn)營，Theranos的實(shí)驗(yàn)室只能大量依賴傳統(tǒng)大型檢測設(shè)備“兜底”分析。問題是，這類檢測平臺本身設(shè)計(jì)是用于更大體積的樣品，名義上需要100–200微升樣品，但實(shí)際操作常需300–500微升，遠(yuǎn)超指尖血所能提供的體積。如果一定要進(jìn)行測試，只能對指尖血樣本進(jìn)行高倍數(shù)的稀釋。因?yàn)槔习寤裟匪箞?jiān)持使用微量指尖血進(jìn)行一百余項(xiàng)免疫分析，技術(shù)人員不得不將原本僅有的20–50微升指尖血血清反復(fù)稀釋，有時(shí)甚至?xí)幌♂屔习俦?，才能滿足傳統(tǒng)免疫分析設(shè)備的樣本量要求。

因進(jìn)樣裝置限制，常規(guī)免疫檢測設(shè)備需要的樣本體積較大，無法分析指尖血這樣的微小體積樣本 作者自制

在嚴(yán)重偏離規(guī)范的前提下，檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性幾乎無法保證：同一位患者，前后兩次結(jié)果可能天差地別——一次“完全正?！?，另一次卻提示“高度癌癥風(fēng)險(xiǎn)”。到了后期，Theranos的整個(gè)運(yùn)作方式，已幾乎與詐騙或傳銷無異。

然而，泡沫總是有破滅的那一天。2015年至2018年間，《華爾街日報(bào)》的調(diào)查記者約翰·卡雷魯持續(xù)追蹤報(bào)道，最終戳破了這個(gè)被精心包裝的技術(shù)神話。隨著騙局曝光，Theranos轟然倒塌。2018年公司徹底關(guān)閉，霍姆斯因多項(xiàng)欺詐罪被判入獄11年。

要知道一滴血里有什么，需要真正適配的傳感技術(shù)

Theranos倒下之后，“一滴血診斷 ”這一原本充滿未來感的概念也仿佛被打入冷宮。Theranos開發(fā)的微型采血器件也從此消失在歷史長河中，哪怕它本身其實(shí)是一個(gè)設(shè)計(jì)精巧、采樣便捷的工具。更諷刺的是，在相當(dāng)長一段時(shí)間里，甚至連生物傳感領(lǐng)域內(nèi)也少有人再敢高調(diào)談?wù)撚弥讣庋M(jìn)行腫瘤等重大疾病的篩查——哪怕這個(gè)想法本身并不荒唐。

Theranos的失敗，并非因?yàn)椤耙坏窝辈皇且环N有效樣本，而是因?yàn)槿绻治龊眠@滴血，首先需要開發(fā)一整套復(fù)雜的傳感分析機(jī)制、樣本處理方法、配套傳感、反應(yīng)器件及設(shè)備。他們開了個(gè)好頭，但沒能真正解決這個(gè)問題。Theranos的教訓(xùn)也告訴我們，僅靠概念無法解決科學(xué)問題，要真正了解一滴血的潛力，需要回到科學(xué)本身。

如果我們愿意回到科學(xué)的基本面，做一做簡單的計(jì)算，看看“一滴指尖血”中到底藏著什么，就會發(fā)現(xiàn)：僅僅50微升的血液中，就包含著約2.5億個(gè)紅細(xì)胞、35萬個(gè)白細(xì)胞和上千萬個(gè)血小板，這個(gè)數(shù)量已經(jīng)非?？捎^了！由于相對龐大的數(shù)量和相對較為明顯的形態(tài)、尺寸差異，目前通過指尖血進(jìn)行外周血細(xì)胞的分類和計(jì)數(shù)已經(jīng)不再是什么難事。讀者朋友去醫(yī)院做快速血常規(guī)檢查，用的就是基于指尖血的測試。

但是，指尖血承載的更深層次的生物分子信息仍像一團(tuán)難解的迷霧。特別是免疫功能的分析，相比之下要比單純看細(xì)胞數(shù)量要復(fù)雜不少。仍以50微升指尖血為例，其中一般包含著5到15萬個(gè)淋巴細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞（3-10萬個(gè)左右）和B細(xì)胞（1萬個(gè)左右），它們正是識別病原、清除感染、建立免疫記憶的核心力量。B細(xì)胞可以分泌抗體，而T細(xì)胞可以釋放細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，也可以直接殺傷靶細(xì)胞。

每一次感染病毒或細(xì)菌，或者接種疫苗，人體都會產(chǎn)生針對該特定病原體的獨(dú)特抗體譜（免疫響應(yīng)指紋）。而即便只有一微升血液，其中也可能含有十萬到上百萬個(gè)特異性抗體分子，以及數(shù)萬個(gè)調(diào)控免疫的細(xì)胞因子。這些微量卻信息豐富的分子，悄然記錄著個(gè)體的疫苗接種史、感染經(jīng)歷、當(dāng)前免疫及疾病狀態(tài)——不僅能回答“是否曾經(jīng)感染過”，更能揭示“現(xiàn)在還有沒有免疫保護(hù)”。然而，即便是樣本中含有數(shù)十萬個(gè)目標(biāo)抗體，在基于一滴血的免疫功能的分析方面，磁珠化學(xué)發(fā)光等傳統(tǒng)大體積方法常常是愛莫能助。

我們難以從一滴血中讀出足夠信息，原因并不是其生物信息含量不足，而在于缺乏與之匹配的檢測手段和技術(shù)路徑。這也正是我和我的團(tuán)隊(duì)試圖去改變的方向。