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我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)“尖端”系統(tǒng)

讓我們盤點(diǎn)下經(jīng)典的免疫防護(hù)能力分析技術(shù)，要精準(zhǔn)評(píng)估抗體免疫功能和T細(xì)胞免疫響應(yīng)能力，傳統(tǒng)的方法有ELISA、病毒中和實(shí)驗(yàn)、干擾素釋放試驗(yàn)等免疫檢測(cè)手段。

這些成熟的方案，全流程極為漫長(zhǎng)。特別是病毒中和實(shí)驗(yàn)，常需要將細(xì)胞、病毒、血清樣本在高防護(hù)性的特殊實(shí)驗(yàn)室中共同培養(yǎng)兩到三天，不僅很慢，而且所需的人力、耗材成本同樣高昂。更為重要的是，上述傳統(tǒng)方法在微量樣本面前往往“失效”——樣本量不夠，稀釋又會(huì)導(dǎo)致信號(hào)太弱。針對(duì)T細(xì)胞功能的干擾素釋放試驗(yàn)也有類似的問(wèn)題。

為了破解微量血樣檢測(cè)的技術(shù)瓶頸，我們開(kāi)發(fā)了一套全新的便攜式化學(xué)發(fā)光免疫分析平臺(tái)，它從一開(kāi)始就是為“只用一滴血”而設(shè)計(jì)的，目標(biāo)很明確：只用1微升指尖血，就能快速得出結(jié)果。平臺(tái)包含可與移液槍頭一體化集成的微流控免疫反應(yīng)器及一個(gè)化學(xué)發(fā)光成像站，總重量大約為3kg, 一名成年男性用一側(cè)手臂可以輕松拿起，這套系統(tǒng)名叫TOI（Tip Optofluidic Immunoassay），我們組里的小伙伴還給它起了個(gè)小名，叫做“尖端”。

在免疫分析元件方面，我們采用工業(yè)級(jí)微注塑工藝，打造出一種可直接裝在移液槍頭上的微流控反應(yīng)器。它本質(zhì)上是一根精細(xì)的毛細(xì)管，通道窄、體積小，但每微升液體的管壁接觸面積極大，有效提高了內(nèi)壁與蛋白分子的吸附能力強(qiáng)，顯著縮短了分子擴(kuò)散距離。不僅縮小了抗體用量，也讓抗體和抗原能更快“遇上”。整個(gè)免疫吸附反應(yīng)幾分鐘內(nèi)即可完成。

配合高靈敏度的CMOS相機(jī)和經(jīng)過(guò)精心優(yōu)化的緩沖液體系，即使是pg/mL級(jí)別的低豐度蛋白也能被準(zhǔn)確捕捉。最終，TOI平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)方法難以同時(shí)達(dá)成的檢測(cè)性能：1–15微升血樣、40分鐘內(nèi)同步完成結(jié)合抗體水平與中和能力的評(píng)估，極限信噪比可達(dá)10000，動(dòng)態(tài)范圍覆蓋4個(gè)數(shù)量級(jí)。

（A）便攜式化學(xué)發(fā)光免疫分析平臺(tái)（B）可與常規(guī)移液槍頭集成的微流控免疫反應(yīng)器件“尖端” 作者自制

在抗體檢測(cè)方面，TOI不僅能判斷體內(nèi)有沒(méi)有抗體，還能進(jìn)一步評(píng)估這些抗體有沒(méi)有“戰(zhàn)斗力”。

為了實(shí)現(xiàn)抗體中和能力的體外分析，我們還通過(guò)合成生物學(xué)的方法設(shè)計(jì)了一組蛋白探針 作者自制，已發(fā)表在hLife

為了解決傳統(tǒng)病毒中和試驗(yàn)漫長(zhǎng)且費(fèi)力的困擾，我們開(kāi)發(fā)了一套在TOI平臺(tái)上直接使用重組蛋白進(jìn)行中和能力測(cè)試的純體外評(píng)估體系。我們?cè)O(shè)計(jì)了一套更安全、更方便、更穩(wěn)定的蛋白探針組合，用來(lái)模擬病毒和人體細(xì)胞結(jié)合的關(guān)鍵過(guò)程。其中包括一個(gè)可與傳感器定向結(jié)合的重組細(xì)胞表面受體，還包括一個(gè)用來(lái)“偽裝”成病毒的刺突蛋白三聚體探針（探針尾部還有一個(gè)能引發(fā)化學(xué)發(fā)光的“信號(hào)標(biāo)簽”）。

在實(shí)際測(cè)試中，如果血液中含有具備中和能力的抗體，就會(huì)阻止這兩種探針結(jié)合，導(dǎo)致發(fā)光信號(hào)下降。得益于我們對(duì)探針結(jié)構(gòu)和反應(yīng)空間的優(yōu)化，TOI抗體分析的靈敏度比傳統(tǒng)假病毒實(shí)驗(yàn)大幅提高。配合我們開(kāi)發(fā)的結(jié)合抗體定量方法，只需一小滴血，就能同時(shí)判斷疾病特異性抗體的數(shù)量和功能。雖然技術(shù)方案上比較“激進(jìn)”，但整套流程快速、準(zhǔn)確，為個(gè)體免疫狀態(tài)的即時(shí)評(píng)估提供了真正可落地的技術(shù)方案。

在這一系列研究中，包括蛋白分子探針、免疫反應(yīng)器、化學(xué)發(fā)光觀測(cè)系統(tǒng)在內(nèi)的整套TOI系統(tǒng)，全部的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、配件生產(chǎn)工作均在國(guó)內(nèi)完成。在微流控免疫功能分析這個(gè)小領(lǐng)域里，雖然尚未實(shí)現(xiàn)整個(gè)供應(yīng)鏈100%國(guó)產(chǎn)，但最起已經(jīng)沒(méi)有了被卡脖子的后顧之憂。

走進(jìn)真實(shí)世界，“尖端”能告訴我們很多信息

采集志愿者指尖血 作者自制，已發(fā)表在hLife

2023-2024年，我們以“請(qǐng)志愿者喝一杯奶茶”為吸引，招募了身邊的科研戰(zhàn)友和熱心群眾志愿者?？恐麄兙璩龅囊坏蔚沃讣庋?，我們得以一窺人體免疫系統(tǒng)對(duì)傳染性病原體的反應(yīng)。原本我們只是想驗(yàn)證“能不能測(cè)得出”，沒(méi)想到結(jié)果遠(yuǎn)超預(yù)期——這滴血還真能測(cè)出不少有趣的東西。

1. 體內(nèi)抗體的能力

我們檢測(cè)了志愿者體內(nèi)針對(duì)新冠病毒的抗體。

首先，我們發(fā)現(xiàn)，疫苗怎么打，真的很重要。那些接種過(guò)“滅活疫苗+重組蛋白或mRNA疫苗”組合方案的志愿者，抗體水平往往比只接種滅活疫苗的更高，而且更能中和病毒。換句話說(shuō)，同樣是打了疫苗，混搭一下更強(qiáng)，比只打一種疫苗的要“扛打”得多。

其次，我們還觀察到，在多次感染后，免疫系統(tǒng)不是一成不變地重復(fù)過(guò)去的應(yīng)答，而是在不斷調(diào)整、更新自己的“識(shí)別檔案”，逐漸適應(yīng)與病毒的戰(zhàn)斗。

更有意思的是，我們還觀察到一個(gè)非常實(shí)際的趨勢(shì)：抗體水平與未來(lái)感染風(fēng)險(xiǎn)之間，存在明確的“預(yù)警關(guān)系”。一旦抗體濃度低于某個(gè)閾值，該個(gè)體在接下來(lái)的六個(gè)月里就更容易“中招”。這個(gè)規(guī)律為精準(zhǔn)健康管理和個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供了切實(shí)可用的參考。

在眾多志愿者中，我們還遇到了幾位“骨骼清奇的高手”，他們血液中的抗體對(duì)多個(gè)變異毒株都能高效結(jié)合，并產(chǎn)生強(qiáng)力中和反應(yīng)，堪稱“常勝將軍”。從科研的角度看，這樣的人群特別有研究?jī)r(jià)值，因?yàn)樗麄凅w內(nèi)的抗體或記憶B細(xì)胞，可能正是未來(lái)開(kāi)發(fā)廣譜抗體藥物或疫苗的關(guān)鍵線索。換句話說(shuō)，說(shuō)不定以后抗病毒的“秘密武器”，就藏在他們當(dāng)初留給我們的那一滴血里。

2. T細(xì)胞的能力

當(dāng)然，抗體只是免疫系統(tǒng)的一部分。真正決定一個(gè)人能否長(zhǎng)期保持免疫防護(hù)的，是T細(xì)胞的記憶能力。它們不像抗體那樣第一時(shí)間出擊，更像是訓(xùn)練有素的預(yù)備隊(duì)，在身體再次遇到病原時(shí)，能快速響應(yīng)，發(fā)動(dòng)后續(xù)免疫攻勢(shì)。

以結(jié)核病為例，它就是一類高度依賴T細(xì)胞免疫反應(yīng)進(jìn)行臨床診斷的傳染病。但傳統(tǒng)的T細(xì)胞響應(yīng)檢測(cè)方法，比如干擾素釋放試驗(yàn)（IGRA），需要抽3到5毫升靜脈血、培養(yǎng)近一天，檢測(cè)流程長(zhǎng)、門檻也高，不太適合做現(xiàn)場(chǎng)篩查或大規(guī)模推廣。所以我們就在TOI平臺(tái)的基礎(chǔ)上，把“微量血樣”的思路進(jìn)一步應(yīng)用到了T細(xì)胞功能檢測(cè)上。最終開(kāi)發(fā)出了CM-IGRA（Consolidated Microscale Interferon-γ Release Assay）。

它延續(xù)了TOI的設(shè)計(jì)理念，只需少量血液里的少量T細(xì)胞，就可以判斷特異性T細(xì)胞在遇到結(jié)核抗原刺激時(shí)，是否還能分泌干擾素γ——也就是測(cè)它們的“免疫細(xì)胞是否還記得結(jié)核抗原”。根據(jù)目前的測(cè)試結(jié)果，其與醫(yī)院傳統(tǒng)IGRA的一致率達(dá)到了98%。這套系統(tǒng)特別適合在流動(dòng)人群密集、資源有限的基層地區(qū)使用。

目前我們已經(jīng)開(kāi)始嘗試用真正的指尖血樣本，來(lái)做多種病原的T細(xì)胞免疫分析，也取得了不錯(cuò)的早期結(jié)果。我們還發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞免疫響應(yīng)與抗體免疫響應(yīng)存在著一定的互補(bǔ)性，希望能在今后的實(shí)驗(yàn)中得到更為明確的解釋。

結(jié)語(yǔ)

目前，我們也正在拓展TOI與CM-IGRA的適應(yīng)范圍，比如嘗試更方便、更穩(wěn)定的指尖血保存方案，也比如探索如何利用一滴血，同時(shí)檢測(cè)多種病原相關(guān)的抗體豐度、中和能力與T細(xì)胞響應(yīng)能力。這一組合不僅適用于個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，還可為流行病學(xué)調(diào)查、群體免疫監(jiān)測(cè)與疫苗接種策略的制定提供精準(zhǔn)依據(jù)。

Theranos的崩塌，曾讓“一滴血”成為科研圈諱莫如深的詞匯。但讓它失敗的，不是這個(gè)概念本身，而是把沒(méi)準(zhǔn)備好的技術(shù)包裝成包打天下的神話。如今，隨著微流控、生物傳感、合成生物學(xué)和人工智能等多項(xiàng)技術(shù)的交匯融合，我們終于有能力重新審視這滴血——并真正聽(tīng)懂它想傳遞的信息。

一滴血中包含的生物信息未必能有效診斷所有疾病，但經(jīng)過(guò)我們看似“離經(jīng)叛道”的嘗試，我們證明了基于指尖血的免疫分析測(cè)試足以捕捉免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)與功能。這不僅為傳染病的精準(zhǔn)防控帶來(lái)了新的可能，也為疫苗評(píng)估、個(gè)體健康管理、重大疾病篩查等領(lǐng)域開(kāi)辟了快速、便捷的解決路徑。

這不是一場(chǎng)靠故事推動(dòng)的幻想，而是一次以技術(shù)為根基的現(xiàn)實(shí)躍遷?！耙坏窝辈辉撌请x譜騙局的代名詞，它是科學(xué)可以抵達(dá)的目標(biāo)。悄然之間，“未來(lái)”已來(lái)。

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本文出品自“科學(xué)大院”公眾號(hào)(kexuedayuan)

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