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【文/ 譚驍天】

一滴血里面有什么？從一滴血里又能看到什么？

因?yàn)槊绹?guó)公司的科技騙局，人們?cè)?jīng)對(duì)“一滴血診斷”失去了信心。但是現(xiàn)在，在我們研制的“尖端”系統(tǒng)里，一滴血里包含著的海量信息都能方便獲取，也許將改變疾病檢測(cè)的未來(lái)。

“一滴血測(cè)200種病”的騙局是怎么回事

2018年，《Bad Blood》一書(shū)橫空出世，講述了Theranos公司“一滴血測(cè)200種病”的神話崛起與崩塌，引發(fā)了全球?qū)Α拔⒘垦簷z測(cè)”的深度反思。這場(chǎng)科技泡沫的主角，是被稱為“女版喬布斯”的伊麗莎白·霍姆斯（Elizabeth Holmes，ps：這個(gè)姓其實(shí)就是福爾摩斯的另一種譯法）。

2003年，這位被貼上“天才少女”標(biāo)簽的創(chuàng)業(yè)者19歲，她從斯坦福輟學(xué)，創(chuàng)辦了Theranos公司，立志用“一滴血”顛覆整個(gè)醫(yī)療行業(yè)。她總穿著一件與喬布斯同款的黑色高領(lǐng)毛衣，經(jīng)常用低沉而富有磁性的聲音向投資人描繪一個(gè)充滿誘惑的未來(lái)：

“只需從指尖輕輕一扎，采集一滴血（約50微升，相當(dāng)于一滴水），放入Theranos精心設(shè)計(jì)的微型采血管Nanotainer，再插進(jìn)一種名為Edison的神秘設(shè)備中，便可檢測(cè)200多種與疾病有關(guān)的分子指標(biāo)——從血糖、膽固醇到腫瘤標(biāo)志物。這種方式無(wú)痛、快捷，還能大幅節(jié)省醫(yī)療成本。更重要的是，由于無(wú)需采集靜脈血，用戶甚至可以在藥店、甚至居家自行完成采樣。”

Theranos公司的創(chuàng)始人霍姆斯曾提出使用指尖血檢測(cè)二百余種疾病標(biāo)志分子 左圖來(lái)源： every-day-development.com，右圖來(lái)源usatoday.com

在她的構(gòu)想中，Theranos將開(kāi)發(fā)出一整套可適配10–50微升血樣的檢測(cè)技術(shù)。除了血常規(guī)分析（目前已廣泛應(yīng)用），她還希望實(shí)現(xiàn)對(duì)代謝物、激素、酶、腫瘤標(biāo)志物等分子指標(biāo)的檢測(cè)。

而其中最具挑戰(zhàn)的，就是那些本身在血液中含量極低（通常在皮摩爾級(jí)，十億分之一毫摩爾）的分子，比如早期癌癥相關(guān)的蛋白標(biāo)志物。這類指標(biāo)必須通過(guò)抗體等高特異性的免疫探針和配套的高靈敏度生物傳感系統(tǒng)（如磁珠等）進(jìn)行分析，技術(shù)門檻極高。如果在2010年前后就能用10微升指尖血完成這類復(fù)雜檢測(cè)，無(wú)疑將是一次革命性的突破。但也正是因?yàn)槟繕?biāo)如此高遠(yuǎn)，實(shí)現(xiàn)的難度也同樣很高。

Theranos公司開(kāi)發(fā)的微量指尖血采集裝置，后端配有適配微量樣本的真空集血管 Theranos公司宣傳片

Theranos團(tuán)隊(duì)很快發(fā)布了一款便捷易用的指尖血采集裝置，還附帶有能定量保存50微升微體積血液樣本的抗凝管。由于有了實(shí)物加持，這個(gè)充滿未來(lái)感的設(shè)想迅速引來(lái)各路名人投資：拜登、基辛格、切尼、默多克等紛紛站臺(tái)支持，Theranos估值一度飆升至90億美元。

然而，他們遲遲未能真正突破微量樣本免疫分析方面的技術(shù)難題，現(xiàn)實(shí)與承諾之間的差距越來(lái)越大。那個(gè)名為 “Edison” 的分析設(shè)備，本質(zhì)上和傳統(tǒng)的磁珠化學(xué)發(fā)光平臺(tái)并無(wú)本質(zhì)區(qū)別，只是試圖將操作體積縮小到微升級(jí)別。但這反而讓技術(shù)難度陡然上升，設(shè)備頻頻出現(xiàn)取樣不穩(wěn)、數(shù)據(jù)不準(zhǔn)的問(wèn)題，尤其是在面對(duì)低濃度標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)，幾乎無(wú)法完成原定任務(wù)。

為了維持運(yùn)營(yíng)，Theranos的實(shí)驗(yàn)室只能大量依賴傳統(tǒng)大型檢測(cè)設(shè)備“兜底”分析。問(wèn)題是，這類檢測(cè)平臺(tái)本身設(shè)計(jì)是用于更大體積的樣品，名義上需要100–200微升樣品，但實(shí)際操作常需300–500微升，遠(yuǎn)超指尖血所能提供的體積。如果一定要進(jìn)行測(cè)試，只能對(duì)指尖血樣本進(jìn)行高倍數(shù)的稀釋。因?yàn)槔习寤裟匪箞?jiān)持使用微量指尖血進(jìn)行一百余項(xiàng)免疫分析，技術(shù)人員不得不將原本僅有的20–50微升指尖血血清反復(fù)稀釋，有時(shí)甚至?xí)幌♂屔习俦?，才能滿足傳統(tǒng)免疫分析設(shè)備的樣本量要求。

因進(jìn)樣裝置限制，常規(guī)免疫檢測(cè)設(shè)備需要的樣本體積較大，無(wú)法分析指尖血這樣的微小體積樣本 作者自制

在嚴(yán)重偏離規(guī)范的前提下，檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性幾乎無(wú)法保證：同一位患者，前后兩次結(jié)果可能天差地別——一次“完全正?！?，另一次卻提示“高度癌癥風(fēng)險(xiǎn)”。到了后期，Theranos的整個(gè)運(yùn)作方式，已幾乎與詐騙或傳銷無(wú)異。

然而，泡沫總是有破滅的那一天。2015年至2018年間，《華爾街日?qǐng)?bào)》的調(diào)查記者約翰·卡雷魯持續(xù)追蹤報(bào)道，最終戳破了這個(gè)被精心包裝的技術(shù)神話。隨著騙局曝光，Theranos轟然倒塌。2018年公司徹底關(guān)閉，霍姆斯因多項(xiàng)欺詐罪被判入獄11年。

要知道一滴血里有什么，需要真正適配的傳感技術(shù)

Theranos倒下之后，“一滴血診斷 ”這一原本充滿未來(lái)感的概念也仿佛被打入冷宮。Theranos開(kāi)發(fā)的微型采血器件也從此消失在歷史長(zhǎng)河中，哪怕它本身其實(shí)是一個(gè)設(shè)計(jì)精巧、采樣便捷的工具。更諷刺的是，在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間里，甚至連生物傳感領(lǐng)域內(nèi)也少有人再敢高調(diào)談?wù)撚弥讣庋M(jìn)行腫瘤等重大疾病的篩查——哪怕這個(gè)想法本身并不荒唐。

Theranos的失敗，并非因?yàn)椤耙坏窝辈皇且环N有效樣本，而是因?yàn)槿绻治龊眠@滴血，首先需要開(kāi)發(fā)一整套復(fù)雜的傳感分析機(jī)制、樣本處理方法、配套傳感、反應(yīng)器件及設(shè)備。他們開(kāi)了個(gè)好頭，但沒(méi)能真正解決這個(gè)問(wèn)題。Theranos的教訓(xùn)也告訴我們，僅靠概念無(wú)法解決科學(xué)問(wèn)題，要真正了解一滴血的潛力，需要回到科學(xué)本身。

如果我們?cè)敢饣氐娇茖W(xué)的基本面，做一做簡(jiǎn)單的計(jì)算，看看“一滴指尖血”中到底藏著什么，就會(huì)發(fā)現(xiàn)：僅僅50微升的血液中，就包含著約2.5億個(gè)紅細(xì)胞、35萬(wàn)個(gè)白細(xì)胞和上千萬(wàn)個(gè)血小板，這個(gè)數(shù)量已經(jīng)非?？捎^了！由于相對(duì)龐大的數(shù)量和相對(duì)較為明顯的形態(tài)、尺寸差異，目前通過(guò)指尖血進(jìn)行外周血細(xì)胞的分類和計(jì)數(shù)已經(jīng)不再是什么難事。讀者朋友去醫(yī)院做快速血常規(guī)檢查，用的就是基于指尖血的測(cè)試。

但是，指尖血承載的更深層次的生物分子信息仍像一團(tuán)難解的迷霧。特別是免疫功能的分析，相比之下要比單純看細(xì)胞數(shù)量要復(fù)雜不少。仍以50微升指尖血為例，其中一般包含著5到15萬(wàn)個(gè)淋巴細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞（3-10萬(wàn)個(gè)左右）和B細(xì)胞（1萬(wàn)個(gè)左右），它們正是識(shí)別病原、清除感染、建立免疫記憶的核心力量。B細(xì)胞可以分泌抗體，而T細(xì)胞可以釋放細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，也可以直接殺傷靶細(xì)胞。

每一次感染病毒或細(xì)菌，或者接種疫苗，人體都會(huì)產(chǎn)生針對(duì)該特定病原體的獨(dú)特抗體譜（免疫響應(yīng)指紋）。而即便只有一微升血液，其中也可能含有十萬(wàn)到上百萬(wàn)個(gè)特異性抗體分子，以及數(shù)萬(wàn)個(gè)調(diào)控免疫的細(xì)胞因子。這些微量卻信息豐富的分子，悄然記錄著個(gè)體的疫苗接種史、感染經(jīng)歷、當(dāng)前免疫及疾病狀態(tài)——不僅能回答“是否曾經(jīng)感染過(guò)”，更能揭示“現(xiàn)在還有沒(méi)有免疫保護(hù)”。然而，即便是樣本中含有數(shù)十萬(wàn)個(gè)目標(biāo)抗體，在基于一滴血的免疫功能的分析方面，磁珠化學(xué)發(fā)光等傳統(tǒng)大體積方法常常是愛(ài)莫能助。

我們難以從一滴血中讀出足夠信息，原因并不是其生物信息含量不足，而在于缺乏與之匹配的檢測(cè)手段和技術(shù)路徑。這也正是我和我的團(tuán)隊(duì)試圖去改變的方向。