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本文轉自微信公眾號“北京大學”（ID：iPKU1898）

基因編輯技術能做什么？答案有很多。

北大教授鄧宏魁把基因編輯變成了可以治療艾滋病的工具。從實驗到臨床、從原理到實踐，數(shù)年的努力后，世界首例通過基因編輯干細胞治療艾滋病和白血病患者的案例初步報道。

在首次完成基因編輯干細胞治療艾滋病和白血病患者的過程中，鄧老師和同事們經(jīng)歷了怎樣的求索？這項技術的原理和前景又如何？閑言少敘，快來文中找到答案！

本文圖片均來自“北京大學”微信公眾號

近日，北京大學-清華大學生命科學聯(lián)合中心鄧宏魁研究組、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心陳虎研究組及首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院吳昊研究組合作，在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表了題為《利用CRISPR基因編輯的成體造血干細胞在患有艾滋病合并急性淋巴細胞白血病患者中的長期重建》（CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia）的研究論文，標志著世界首例通過基因編輯干細胞治療艾滋病和白血病患者的案例由我國科學家完成了！

鄧宏魁課題組對運用基因編輯技術治療白血病、艾滋病等血液系統(tǒng)相關疾病的臨床治療持審慎樂觀態(tài)度。未來的研究領域將著重于基因編輯效率和臨床應用安全。

對免疫系統(tǒng)“精確制導”的HIV

自二十世紀八十年代以來，艾滋病造成了重大的公共衛(wèi)生問題和社會問題。這是一種讓人談之色變的病毒型傳染病，艾滋病毒通過破壞T細胞，能削弱機體抗感染和癌癥的防御功能，患者多死于嚴重感染和癌癥。

艾滋病之所以成為人類健康的“殺手”，是因為HIV病毒會識別并摧毀人體T細胞。而病毒是怎么“認出”T細胞的呢？不是因為它“看得到”，而是由于T細胞表面“特異性受體”的存在。

1996年，艾滋病研究領域取得了里程碑式進展：HIV病毒入侵T細胞的主要共受體CCR5被發(fā)現(xiàn)（鄧宏魁教授是主要發(fā)現(xiàn)者之一）。艾滋病病毒表面的某種蛋白會與CD4陽性T細胞表面的受體結合，在CCR5的幫助下，實現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的破壞。

“柏林病人”和“倫敦病人”的提示

那么，如果少了CCR5的幫助，是不是就能阻止HIV的肆虐呢？事實正是如此。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，CCR5-Δ32純合突變的CD4陽性T細胞具有抵御HIV感染的能力。這一基因突變后，免疫細胞表面的CCR5受體就會發(fā)生變化，艾滋病病毒表面的某種蛋白與CD4陽性T細胞表面的受體結合就無法照常進行了。

2007年，患有白血病合并艾滋病的“柏林病人”在接受具有CCR5-Δ32突變的造血干細胞移植后，實現(xiàn)了“功能性治愈”。這位名叫蒂莫西·布朗的病人同時患有艾滋病和白血病，2007年他在柏林接受放射療法和造血干細胞移植，具有CCR5-Δ32突變的造血干細胞在成功移植后能在體內(nèi)分化為具有CCR5-Δ32突變的T細胞，因此這種治療方法不僅能治愈白血病，同時也治愈了艾滋??；2019年，“倫敦病人”案例的證明此前“柏林病人”并非個例。因此，通過基因編輯敲除成體造血干細胞上CCR5基因，再將編輯后的細胞移植到艾滋病患者體內(nèi)有可能成為“功能性治愈”艾滋病的新策略。

基因編輯：治療新策略

適合“干細胞移植療法”的細胞要從哪里來呢？即使CCR5-Δ32突變率較高的高加索人種中，其純合概率也僅有1%，十分稀有。因此研究人員想到，能不能人工“創(chuàng)造”出這樣的“突變”，然后移植給患者呢？

當然可以！這也正是鄧宏魁教授課題組采取的方案。在成體造血干細胞上敲除CCR5基因，結合已經(jīng)在臨床上成熟應用的造血干細胞移植技術將編輯后的細胞移植給患者。造血干細胞在患者體內(nèi)增殖、分化，最終可以形成能夠抵御HIV病毒感染的免疫細胞。更重要的是，該策略編輯成體細胞，不會遺傳給后代，不存在倫理問題，是理想的治療策略！

CRISPR：基因編輯的“剪刀”

CRISPR是原核生物（比如細菌）基因組內(nèi)的一段重復序列，該類基因組中含有曾經(jīng)攻擊過該細菌的病毒的基因片段。它是怎么成為“剪刀”的呢？這還要從它的作用說起。

病毒在攻擊目標細胞時，會把自身DNA整合到宿主細胞中。面對此等“不速之客”，細菌會利用各種方法“清理門戶”，CRISPR/Cas9系統(tǒng)就是其中的一種。這是一種存在于細菌當中的后天免疫機制，它能識認出外來DNA并加以記錄。以后，如果有相同的病毒再次“來犯”，這種機制就能立刻將其識別，并摧毀其DNA，防止自身淪為“病毒工廠”。

自然環(huán)境中的CRISPR機制可以清除外來的DNA片段，是細菌保護自身的“利劍”；而在研究人員手中，它就成為了基因編輯的“剪刀”。2017年，鄧宏魁課題組建立了利用CRISPR/Cas9進行人造血干細胞基因編輯的技術體系。利用這種比傳統(tǒng)的基因編輯組技術更易用、成本更低的技術，他們完成了人成體造血干細胞上CCR5基因的敲除。

除了精準的“剪刀”之外，課題組還有“額外技能包”：通過縮短Cas9在細胞內(nèi)的持續(xù)時間、引入配對gRNA等策略，他們實現(xiàn)了極低的脫靶效率，做到了高效的基因編輯；而通過非病毒轉染的方式將Cas9-gRNA核糖核蛋白復合體遞送進細胞，還規(guī)避了外源DNA的引入，使得治療結果更加放心可靠。

臨床治療的曙光

2017年，鄧宏魁課題組優(yōu)化此技術體系，致力于該技術的臨床應用。通過原解放軍第307醫(yī)院倫理委員會審批后，該研究組在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上進行了臨床研究注冊(NCT03164135)。

2017至2019年9月，研究組展開臨床實驗，采集白血病合并艾滋病患者動員后的外周血，從中獲得CD34陽性的造血干細胞并對其進行基因編輯，然后與陰性細胞共同回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。移植前結果表明：CD34+細胞上的CCR5基因敲除效率達到了17.8%。移植后，患者的白血病得到緩解！

隨后為期19個月的臨床觀察發(fā)現(xiàn)：對該患者短暫停止服用抗HIV病毒藥物，CD4細胞中的CCR5基因編輯效率有明顯上升，證明了CCR5基因編輯的T細胞表現(xiàn)出一定程度抵御HIV感染的能力。重要的是，基因編輯效果在血液細胞中始終穩(wěn)定存在，未發(fā)現(xiàn)基因編輯造成的脫靶及其他副作用！

這項長達多年的工作已經(jīng)初步證明了基因編輯造血干細胞在臨床應用中的可行性與安全性，勢必將促進和推動該技術的臨床應用。

除了艾滋病和白血病，其他血液系統(tǒng)相關疾病，如β地中海貧血等，均有希望利用以CRISPR為代表的基因編輯技術看到臨床治療的曙光！

關于該項研究的未來，鄧宏魁教授表示，要通過各種方法優(yōu)化基因編輯造血干細胞移植方案，以降低脫靶率，實現(xiàn)100%的敲除效率。

期待鄧宏魁課題組進一步的研究成果，更期待中國科學家們越來越多的國際聲音！

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