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長(zhǎng)新冠臨床癥狀有何不同?持續(xù)時(shí)間多長(zhǎng)?張文宏團(tuán)隊(duì)發(fā)表最新研究
微信公眾號(hào)“華山感染”11月17日消息,近日,國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科王森教授作為通訊作者,艾靜文教授為第一作者與共同通訊作者,郭晶鑫、林可、蔡建鵬、張昊澄及朱峰作為共同第一作者,在《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》(National Science Review,NSR,中科院一區(qū),影響因子16.3分)發(fā)表題為“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的論文。
該研究通過大規(guī)模的蛋白轉(zhuǎn)錄組及代謝組學(xué)的聯(lián)合分析,確定了長(zhǎng)新冠不同臨床亞型的多組學(xué)免疫代謝特征,找到了診斷生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。研究創(chuàng)新性描繪了長(zhǎng)新冠不同臨床亞型之間的同質(zhì)性及異質(zhì)性的免疫代謝特點(diǎn),為長(zhǎng)新冠的臨床診治新思路提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
研究背景
新冠病毒目前仍呈常態(tài)化流行,長(zhǎng)新冠等癥狀可長(zhǎng)期影響部分患者生活質(zhì)量,帶來較大公共衛(wèi)生與社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
新型冠狀病毒感染目前已呈常態(tài)化流行,盡管病毒感染癥狀通常只持續(xù)2-3周,但自2020年來,多個(gè)報(bào)道提示10%左右患者在急性期之后會(huì)經(jīng)歷持續(xù)數(shù)月的呼吸困難、疲勞和腦霧等癥狀,世界衛(wèi)生組織定義其為新冠感染后綜合征,即長(zhǎng)新冠。據(jù)報(bào)導(dǎo),全球罹患長(zhǎng)新冠的患者數(shù)量仍持續(xù)增加。長(zhǎng)新冠癥狀可累及多個(gè)器官或系統(tǒng),造成患者心理和精神障礙對(duì)于部分患者更可嚴(yán)重影響患者日常生活,并導(dǎo)致其勞動(dòng)力的喪失,造成了巨大的公共衛(wèi)生壓力與社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
本研究團(tuán)隊(duì)自2022年啟動(dòng)了完整的長(zhǎng)新冠多中心前瞻性隊(duì)列研究。通過對(duì)21826名首次感染新冠的患者的流行病學(xué)及臨床特征分析,發(fā)現(xiàn)8.89%的患者在感染后 6個(gè)月報(bào)告了長(zhǎng)新冠癥狀,且其中約20-30%左右患者的癥狀可在一年的時(shí)候持續(xù)存在。因此,揭示這些長(zhǎng)新冠癥狀的發(fā)生和持續(xù)背后的免疫機(jī)制具有較大研究?jī)r(jià)值(Emerg Microbes Infect, 2023)。
免疫系統(tǒng)炎癥活化可參與長(zhǎng)新冠免疫損傷作用,但機(jī)制不明。
目前國(guó)際上普遍認(rèn)為機(jī)體炎癥活化及免疫失調(diào)是長(zhǎng)新冠的主要免疫致病機(jī)制之一。其中,天然免疫及體液免疫通路的異?;钴S在不同研究中各有報(bào)道。但和臨床表型存在顯著異質(zhì)性一樣,長(zhǎng)新冠患者的免疫亞型也存在明顯異質(zhì)性,這為研究者深入理解疾病的致病機(jī)制造成了一定阻礙。按照患者主要呈現(xiàn)的臨床癥狀區(qū)分,長(zhǎng)新冠可分為神經(jīng)長(zhǎng)新冠、肺部長(zhǎng)新冠、心血管系統(tǒng)長(zhǎng)新冠以及系統(tǒng)性長(zhǎng)新冠等。解析長(zhǎng)新冠不同臨床亞型的同質(zhì)性和異質(zhì)性免疫致病機(jī)制將有助于探索不同長(zhǎng)新冠患者的特異性治療方案,并最終協(xié)助探索長(zhǎng)新冠患者的精確管理。
研究?jī)?nèi)容
在此之前,團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)新冠患者中間存在天然免疫通路的活化,且這些患者的臨床炎癥檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)與長(zhǎng)新冠臨床和心理癥狀呈正相關(guān)(J Transl Med, 2024)。同時(shí)本研究團(tuán)隊(duì)對(duì)免疫治療及抗病毒治療對(duì)長(zhǎng)新冠發(fā)病的影響進(jìn)行了初步探討(Clin Microbiol Infect,2024)。
在本研究中,研究團(tuán)隊(duì)通過包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)在內(nèi)的多組學(xué)整合分析發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)新冠患者整體呈現(xiàn) MAPK 通路激活增高,而康復(fù)的長(zhǎng)新冠患者則表現(xiàn)出該反應(yīng)的下調(diào)(圖1)。長(zhǎng)新冠的異質(zhì)性特征在不同亞組中表現(xiàn)為多組學(xué)特異性標(biāo)志:多系統(tǒng)(MULTI)癥狀亞組表現(xiàn)為甘油磷脂和醚類脂質(zhì)代謝增強(qiáng),神經(jīng)(NEU)亞組表現(xiàn)為糖蛋白合成代謝增加,心腦(CACRB)亞組表現(xiàn)為丙酮酸代謝增加和巨噬細(xì)胞極化受抑,肌肉骨骼+系統(tǒng)性(MSK+SYST)亞組表現(xiàn)為甘油磷脂代謝增高,而心肺(CAPM)亞組則表現(xiàn)為 NF-κB 信號(hào)通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被選為診斷長(zhǎng)新冠的潛在生物標(biāo)志物,而 CRH(MULTI)、FPGT(NEU)、CBX6(CACRB)和 RBBP4(CAPM)則是各個(gè)相應(yīng)亞組的血清特異性蛋白(圖2)。該研究提供了長(zhǎng)新冠同質(zhì)及亞組之間異質(zhì)性的的病理生理解釋,為未來的診斷和治療干預(yù)奠定了基礎(chǔ)。
圖1
圖2
討論和解讀
本研究報(bào)道了長(zhǎng)新冠患者總體及不同臨床亞型的大規(guī)模蛋白基因組學(xué)特征,涵蓋轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析。這些數(shù)據(jù)為進(jìn)一步揭示臨床表現(xiàn)同質(zhì)性和異質(zhì)性背后的免疫特征提供了寶貴的資源,并促進(jìn)針對(duì)特定亞組的免疫治療潛力探索。
從全球來看,長(zhǎng)新冠癥狀在人群中表現(xiàn)出顯著的臨床和免疫異質(zhì)性。本研究中,所有長(zhǎng)新冠患者無論亞組類別均表現(xiàn)出 MAPK 激活水平升高,而 MAPK 激活較強(qiáng)的患者癥狀持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng),最長(zhǎng)可達(dá)12個(gè)月。本研究提供的信息再次提示長(zhǎng)新冠的診療需要個(gè)體化的探索,臨床需要通過分子生物學(xué)等手段,找到亟需干預(yù)的患者,而不是針對(duì)所有自訴臨床癥狀的患者進(jìn)行干預(yù)。
盡管全球科學(xué)界已初步達(dá)成共識(shí),認(rèn)為免疫失調(diào)是長(zhǎng)新冠癥狀的主要潛在原因之一,但較少有研究關(guān)注長(zhǎng)新冠不同亞組之間共同的免疫特征。本研究進(jìn)一步通過結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的多組學(xué)分類,識(shí)別了長(zhǎng)新冠的5個(gè)獨(dú)特免疫代謝亞組,與臨床亞型相一致。本研究還發(fā)現(xiàn),肌肉骨骼+系統(tǒng)性(MSK+SYST)亞組和 神經(jīng)(NEU )亞組的一年緩解率低于其他亞組,提示這些癥狀的患者可能需要更長(zhǎng)的恢復(fù)期。這一發(fā)現(xiàn)與此前研究發(fā)現(xiàn)的生物過程恢復(fù)模式不同一致。目前,阻礙進(jìn)一步機(jī)制研究的一個(gè)障礙是缺乏長(zhǎng)新冠動(dòng)物模型。近期一項(xiàng)研究成功建立了肺部病毒感染后遺癥的小鼠模型,這可能極大地推動(dòng)未來對(duì)潛在治療方法的探索。
本研究基于大規(guī)模多組學(xué)隊(duì)列,從臨床以及綜合轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝特征方面全面描繪了長(zhǎng)新冠的同質(zhì)性和異質(zhì)性,揭示了尚未完全通過臨床表現(xiàn)分析捕捉到的長(zhǎng)新冠各亞組的共有和獨(dú)特分子與免疫機(jī)制,可能為開發(fā)個(gè)性化治療策略開辟新路徑,最終為臨床實(shí)踐帶來益處。我們希望本文中描述的觀察結(jié)果和分析結(jié)論,通過揭示患者間共享和個(gè)性化的免疫特征,為長(zhǎng)新冠的發(fā)病機(jī)制、進(jìn)展和治療的深入研究提供豐富資源。
- 責(zé)任編輯: 林鈴錦 
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