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據(jù)科技日報9月4日報道，對付惡性腫瘤，核酸藥物因良好的靶向性和治療效果，近年來受到了越來越多的關(guān)注?？茖W(xué)家仍在努力尋找新的靶向藥物和研究方向，在對付腫瘤時喚醒人體自身的免疫機能，讓抑癌基因不再做“沉默的羔羊”。南開大學(xué)藥學(xué)院楊誠教授課題組研究了腫瘤惡性演進中抑癌基因共沉默現(xiàn)象，并針對這一現(xiàn)象設(shè)計了通過納米微球運載的人工單鏈環(huán)狀DNA，通過吸附miRNA以提高機體抑癌基因的表達水平，從而抑制腫瘤進展。今年8月出版的國際知名學(xué)術(shù)期刊、美國癌癥協(xié)會會刊《癌癥研究》（《Cancer Research》）封面文章報道了楊誠教授課題組研究成果。

打破“共沉默”有助抑癌

近日，楊誠接受科技日報記者采訪時表示，腫瘤病人經(jīng)常存在腫瘤細胞內(nèi)抑癌基因低表達的現(xiàn)象，腫瘤中常出現(xiàn)多種抑癌基因共沉默導(dǎo)致腫瘤惡性程度增加的現(xiàn)象。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物大部分靶向單個癌基因而不是抑癌基因，特別是幾乎沒有能夠同時靶向多種抑癌基因的抗腫瘤藥物。因此，“如果能激活抑癌基因，充分調(diào)動起它們的積極性，對付腫瘤或許會是另一種景象?！睏钫\說道。

什么是基因共沉默呢？楊誠解釋說，基因沉默指存在于生物體內(nèi)的基因并沒有丟失或者損傷，但該基因不表達或表達量極低的現(xiàn)象?！昂腿艘粯?，多個基因都不‘講話’，就是基因共沉默現(xiàn)象，這樣的沉默在對付腫瘤時是很可怕的?！睏钫\形象地說道。

記者了解到，基因沉默是真核生物細胞基因表達調(diào)節(jié)的一種重要手段，也是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點方向。

以往研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤中KLF17，CDH1和LASS2三個抑癌基因低表達，且抑癌基因的共沉默與腫瘤患者生存期短相關(guān)性很強?，F(xiàn)在研究已證實miRNA的異常調(diào)節(jié)與惡性腫瘤也有強相關(guān)性，許多miRNA經(jīng)?？梢詫?yīng)多個靶基因進行調(diào)控。

楊誠強調(diào)說，調(diào)節(jié)miRNA在細胞內(nèi)的水平有可能同時釋放抑癌基因，打破其共沉默，未來有可能成為一種更加有效的腫瘤治療手段。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中miRNA-9可同時抑制三個抑癌基因KLF17，CDH1和LASS2的表達。因此，科學(xué)家們正在努力實驗，以尋找減少miRNA-9在癌細胞內(nèi)水平的辦法，借此解除抑癌基因的共沉默，提高病人體內(nèi)抑制基因的表達水平，有效地抵抗腫瘤。

新環(huán)狀DNA成“吸附”海綿

楊誠告訴記者，他們在研究中設(shè)計了一種特殊的單鏈環(huán)狀DNA（CSSD），環(huán)狀DNA是一類共價閉合的DNA。該環(huán)狀DNA的設(shè)計是模擬體內(nèi)存有的環(huán)狀RNA（circRNA）， circRNA在進化上具有高度保守性，并且比線性RNA更穩(wěn)定?！白罱难芯堪l(fā)現(xiàn)，一些circRNAs含有miRNA結(jié)合位點，能夠作為miRNA‘海綿’吸附miRNA。我們通過設(shè)計富含miRNA結(jié)合位點的環(huán)狀DNA來模擬circRNA特性，以進一步提升它在人體內(nèi)的穩(wěn)定性，讓它吸附miRNA-9，抑制其功能?！?

楊誠介紹說道，他們課題組設(shè)計了多種CSSD，其中一種包含連續(xù)多個miRNA-9吸附位點的人工環(huán)狀單鏈DNA（CSSD-9），具有較好的穩(wěn)定和抗降解性。

實驗研究結(jié)果也驗證了當初的設(shè)想。結(jié)果顯示，CSSD能夠通過吸附致癌miRNA-9，釋放抑癌基因-KLF17，CDH1和LASS2，打破了此前“三兄弟”的共同“沉默”現(xiàn)象，這些抑癌基因在癌細胞內(nèi)活力增加，表達提升，從而有效地抑制了腫瘤進展和轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果表明在肝癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，宮頸癌等miRNA-9含量較高的腫瘤中，這一新型環(huán)狀DNA藥物具有明顯的吸附效果，可以充分調(diào)動抑癌基因的積極性和主動性。

新靶點藥前景廣

楊誠告訴記者，在體內(nèi)體外的實驗中發(fā)現(xiàn)，他們開發(fā)設(shè)計的人工單鏈環(huán)狀DNA對于正常細胞和小鼠各臟器都沒有明顯的毒性作用，且對小鼠免疫有一定的增強。因此，這項研究提出了一種新的并且穩(wěn)定有效的miRNA抑制劑—CSSD來釋放串聯(lián)“共沉默”的抑癌基因?！皬奈絤iRNA釋放共沉默的抑癌基因的角度看，我們的研究或許為腫瘤的治療提供了一個多靶點潛在抗腫瘤藥物。”楊誠略帶興奮地說道：“雖然前路依然漫長，但總算邁出了第一步。”

記者了解到，楊誠的研發(fā)方向主要針對表觀遺傳調(diào)控惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制及非編碼核酸藥物開發(fā)。此前，在國際上首次報道的多西環(huán)素“老藥新用”抗腫瘤靶點PAR1，就是楊誠團隊的研究成果。如今，這一研究作為新型靶向藥已進入了Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗階段。

“條條大路通羅馬，每個靶點值萬金?！痹谏锇邢蛩幬镅芯块_發(fā)領(lǐng)域，素來流傳著這樣一句話，每一個藥物研發(fā)的靶點都可能是一個上十億上百億美金的重磅產(chǎn)品，也可能最終會投入巨大，收獲寥寥。而這一次，楊誠和他的團隊無疑又打開了對抗腫瘤的一扇新門。

（原標題：新核酸藥：讓抑癌基因不再“沉默”）