成人免费午夜在线观看,伊人久久精品,一区二区三区精品

在賈姆珀的領(lǐng)導(dǎo)下，AlphaFold被更新重建了，DeepMind設(shè)計(jì)了一種新型的Transformer架構(gòu)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)整了其連接的強(qiáng)度，以創(chuàng)建更準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)進(jìn)化和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表示。

AlphaFold2的預(yù)測效率和準(zhǔn)確性有了巨大提高。DeepMind找了大約50篇發(fā)表在《科學(xué)》、《自然》和《細(xì)胞》等高端期刊上的論文，這些論文都是實(shí)驗(yàn)主義者的辛勤工作成果，描述新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能，將AlphaFold2的預(yù)測結(jié)果與之對照，可以繼續(xù)打磨改進(jìn)。

在2020年的CASP比賽中，評估員將預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與經(jīng)過驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較來打分，100分即模型和現(xiàn)實(shí)在原子層面上完全匹配。AlphaFold2的大多數(shù)結(jié)構(gòu)都達(dá)到或超過了90分。大多數(shù)情況下，算法都有效。

DeepMind已經(jīng)解決了蛋白質(zhì)折疊問題中的結(jié)構(gòu)預(yù)測部分。AlphaFold2能夠準(zhǔn)確地根據(jù)其氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。對于因疫情封鎖在家，通過Zoom參加CASP會議看到AlphaFold2演示的科學(xué)家們來說，這個(gè)小小震撼意味著，蛋白質(zhì)科學(xué)的世界已經(jīng)永遠(yuǎn)改變了。

設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)：逆蛋白質(zhì)折疊問題

長期以來，實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家對計(jì)算持懷疑態(tài)度，AlphaFold2的成功無疑改變了這一點(diǎn)，但如果說“改變一切”，就有些夸大其詞。

AlphaFold2并不等于結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的失業(yè)。

當(dāng)然，失業(yè)總會存在。一些細(xì)胞生物學(xué)家和生物化學(xué)家過去常常與結(jié)構(gòu)生物學(xué)家合作，現(xiàn)在他們已經(jīng)用AlphaFold2來取代。盡管，訓(xùn)練AlphaFold的數(shù)據(jù)，是結(jié)構(gòu)生物學(xué)家過去用一個(gè)個(gè)實(shí)驗(yàn)精心確定的。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)的技術(shù)，除了前面說的X射線晶體學(xué)，還有冷凍電鏡、NMR 波譜、雙偏振干涉測量等技術(shù)。

而中國公眾可能對冷凍電鏡比較熟悉。這一昂貴的設(shè)備（Cryo-EM，冷凍電子顯微鏡），其原理是快速冷凍生物樣品并用電子束轟擊它們。X射線晶體學(xué)需要蛋白質(zhì)結(jié)晶，而冷凍電鏡能夠處理非晶態(tài)樣品。X射線晶體學(xué)在高分辨率原子級結(jié)構(gòu)方面有優(yōu)勢，而冷凍電鏡在解析大型復(fù)合物和動態(tài)過程中更為強(qiáng)大。過去十年中，冷凍電鏡發(fā)展迅速，成為解析復(fù)雜生物大分子結(jié)構(gòu)的重要工具之一。廣為公眾熟知的中國科學(xué)家施一公、顏寧等人，都是用冷凍電鏡解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的專家。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)家顏寧

如果結(jié)構(gòu)生物學(xué)家僅僅研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，那他們當(dāng)然失業(yè)了。但結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的功能。有了AlphaFold2，他們就有了一個(gè)更好的工具，可以在幾分鐘內(nèi)創(chuàng)建一個(gè)假設(shè)，而不是等待幾個(gè)月甚至幾年通過實(shí)驗(yàn)來確定一個(gè)結(jié)構(gòu)。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的角色不僅僅是獲取結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，還包括解釋這些數(shù)據(jù)、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證假設(shè)，并理解蛋白質(zhì)功能和與疾病相關(guān)的機(jī)制。這個(gè)問題就像AIGC會不會讓創(chuàng)作者失業(yè)。ChatGPT能告訴你的答案也許準(zhǔn)確度已經(jīng)很高，但未必完美，對AI大模型生成的內(nèi)容，每一個(gè)創(chuàng)作者都還需要仔細(xì)甄別、驗(yàn)證，并理解這些內(nèi)容的真正意義，用這些內(nèi)容為自己和社會創(chuàng)造價(jià)值。

AlphaFold2的不完美在于，在預(yù)測簡單的小型蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面，非常出色，但在預(yù)測包含多個(gè)部分的蛋白質(zhì)，動態(tài)蛋白質(zhì)（與其他分子相互作用時(shí)，形狀會發(fā)生變化）時(shí)，準(zhǔn)確性較低。有時(shí)，蛋白質(zhì)需要被特定的離子、鹽或金屬包圍才能正確折疊，自然環(huán)境會改變蛋白質(zhì)的形狀，AlphaFold2并不能考慮。

僅僅識別已知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能是不夠的。

對于新藥研發(fā)來說，科學(xué)家需要設(shè)計(jì)那些在自然界中不存在的蛋白質(zhì)，這就是蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，也可以理解為“逆蛋白質(zhì)折疊問題”。還記得用AI解決蛋白質(zhì)折疊問題是什么意思嗎？無非就是向深度學(xué)習(xí)算法輸入氨基酸序列，要求其輸出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這個(gè)問題逆過來，就是設(shè)計(jì)師將一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)輸入算法，并要求其輸出氨基酸序列。然后，設(shè)計(jì)師使用那個(gè)氨基酸序列在實(shí)驗(yàn)室中構(gòu)建蛋白質(zhì)。

宋樂就曾講過，要設(shè)計(jì)一段有效的蛋白質(zhì)，“有20個(gè)不同的位置，每個(gè)位置有20種不同的選擇。這是一個(gè)巨大的空間，人的思維很難對這個(gè)空間進(jìn)行整體的篩選或?qū)Ρ?，而?jì)算機(jī)來做這件事就有巨大優(yōu)勢?！?

Foldit游戲的創(chuàng)建者貝克，就做了一個(gè)專門用于設(shè)計(jì)的算法，稱為RoseTTAFold diffusion，F(xiàn)oldit游戲本身也更新了設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的版本。蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)并非新鮮事物，但深度學(xué)習(xí)加速了其發(fā)展。以前，訓(xùn)練有素的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)師需要花費(fèi)數(shù)周或數(shù)月的時(shí)間，才能創(chuàng)建新蛋白質(zhì)的主鏈。現(xiàn)在他們可以在幾天內(nèi)，甚至一夜之間完成。

AlphaFold3與中國玩家

2022年，谷歌DeepMind發(fā)布了全球已知的2.18億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測，這幾乎就是所有。其競爭對手Meta公司也于當(dāng)年推出了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型ESMFold。

但AlphaFold2仍有缺陷，比如前文提到的無法考慮環(huán)境。細(xì)胞內(nèi)部是復(fù)雜的生物學(xué)環(huán)境，充滿了各種分子——蛋白質(zhì)、信號分子、信使RNA、細(xì)胞器等，蛋白質(zhì)不是獨(dú)立工作，而是不斷與其他分子相互作用，這會改變其自身的形式和功能。將細(xì)胞分子的景觀渲染出來，可視化呈現(xiàn)，你會看到非常壯美的復(fù)雜性。

真核細(xì)胞的細(xì)胞景觀橫截面，渲染圖顯示了其復(fù)雜而壯美

AlphaFold2的能力限于預(yù)測單一蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，而要幫助生物學(xué)家理解這個(gè)復(fù)雜原生環(huán)境中的蛋白質(zhì)，就是這一領(lǐng)域現(xiàn)在的發(fā)展方向。2024年春，谷歌DeepMind更新算法，發(fā)表了AlphaFold3的論文，大衛(wèi)·貝克則推出了RoseTTAFold All-Atom算法，都致力于能夠預(yù)測蛋白質(zhì)互相結(jié)合，或與DNA、RNA和其他小分子結(jié)合時(shí)的結(jié)構(gòu)。

AlphaFold3能預(yù)測分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，比如某種在植物真菌中發(fā)現(xiàn)的酶。根據(jù)業(yè)內(nèi)專家的分析，目前這些算法的準(zhǔn)確性仍有待改進(jìn)，不太可能很快帶來新藥。一個(gè)重要變化是，AlphaFold2的基礎(chǔ)代碼是開源的，每個(gè)人都可以研究算法并為自己的項(xiàng)目重建，但谷歌沒有開源AlphaFold3。

中國企業(yè)也在加入AI+生命科學(xué)的領(lǐng)域。基于AlphaFold2算法改進(jìn)，華為昇思MindSpore團(tuán)隊(duì)，采用自己的昇騰計(jì)算平臺，在2022年4月一度拿下CAMEO這一蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽的第一名，這個(gè)比賽每周都會在線更新分?jǐn)?shù)和名次。

2020年創(chuàng)立的百圖生科，則致力于搭建“xTrimo”生命科學(xué)大模型，這是一個(gè)雄心勃勃的超大規(guī)模多模態(tài)模型體系，在底座通用模型上，除了蛋白質(zhì)生成模型，還有多個(gè)下游任務(wù)模型共同組成。比如靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，也就是免疫細(xì)胞擾動后功能變化預(yù)測模型。

當(dāng)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)疾病靶點(diǎn)后，就要設(shè)計(jì)一個(gè)蛋白質(zhì)。

如果將疾病相關(guān)的靶點(diǎn)想象成一把鎖，設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)就是配鑰匙，要打開鎖，鎖齒和鑰匙就要契合，這就需要模型來預(yù)測。因此蛋白質(zhì)生成不僅要預(yù)測結(jié)構(gòu)，還要預(yù)測蛋白質(zhì)與靶點(diǎn)的契合度，也就是結(jié)合的緊密強(qiáng)弱，然后再對AI生成的許多設(shè)計(jì)做篩選，將最合適的送去試驗(yàn)。

xTrimo有多個(gè)層次，第一層是對單個(gè)蛋白質(zhì)的建模，第二層是對細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用的建模，第三層是對細(xì)胞本身的建模，第四層則是對細(xì)胞系統(tǒng)的建模。因而，這個(gè)體系不僅能表征單體蛋白質(zhì)，還能表征蛋白質(zhì)相互作用、免疫細(xì)胞、免疫系統(tǒng)等多層次生物問題，幫助研究者更快發(fā)現(xiàn)新的蛋白質(zhì)、新的細(xì)胞形態(tài)，發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)和藥物設(shè)計(jì)方向。

為此，百圖生科構(gòu)建了世界最大的免疫圖譜，包含66億個(gè)蛋白，超300億條蛋白互作關(guān)系，1億個(gè)單細(xì)胞，以及超6100萬條免疫互作關(guān)系和6000億條泛細(xì)胞共現(xiàn)關(guān)系。

結(jié)語

生命體的高度復(fù)雜，還遠(yuǎn)不是AI科學(xué)家使用的龐大但依然有限的數(shù)據(jù)量就能揭示的。

蛋白質(zhì)折疊問題仍未完全解決。AI能識別出給定氨基酸序列可能的折疊模式，但蛋白質(zhì)折疊過程中，究竟發(fā)生了什么，其中的信息依然是黑箱。對于理解整件事發(fā)生的過程，AI并不能給出答案，深度學(xué)習(xí)算法無法告訴我們基于蛋白質(zhì)的生命機(jī)制和本質(zhì)，無法告訴我們背后的基本物理原理。如果只有結(jié)果，沒有過程，這還是科學(xué)嗎？

無論如何，科學(xué)確實(shí)在前進(jìn)。70年前，人們還認(rèn)為蛋白質(zhì)只是一種凝膠狀物質(zhì)。但今天，我們看到了蛋白質(zhì)世界的一個(gè)又一個(gè)結(jié)構(gòu)。

本文系觀察者網(wǎng)獨(dú)家稿件，文章內(nèi)容純屬作者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表平臺觀點(diǎn)，未經(jīng)授權(quán)，不得轉(zhuǎn)載，否則將追究法律責(zé)任。關(guān)注觀察者網(wǎng)微信guanchacn，每日閱讀趣味文章。