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【對話/觀察者網(wǎng)心智觀察所】

在生命科學(xué)疆域疾馳的時(shí)代浪潮中，基因治療正以前所未有的速度重塑著對抗疾病的圖景。在技術(shù)突破的轟鳴之下，如何解鎖其更廣闊、更精準(zhǔn)、更可及的潛力？如何讓前沿科技真正穿透實(shí)驗(yàn)室的壁壘，惠及每一位亟待希望的患者？這不僅是科學(xué)命題，更是產(chǎn)業(yè)與人文交織的深刻叩問。

日前，心智觀察所與“觀察者網(wǎng)2024年度科創(chuàng)人物·年度領(lǐng)航者”——神拓生物技術(shù)（杭州）有限公司聯(lián)合創(chuàng)始人周露展開了一場深度對話。作為深耕于基因治療領(lǐng)域的先鋒實(shí)踐者，周露不僅帶領(lǐng)神拓生物探索著療法的“新范式”，更敏銳地將目光投向決定未來的關(guān)鍵變量——人工智能（AI）與生物醫(yī)藥的深度融合。

【轉(zhuǎn)型契機(jī)：從學(xué)者到創(chuàng)業(yè)者】

心智觀察所：您之前是英國赫瑞瓦特大學(xué)的生物化學(xué)博士。從校園學(xué)術(shù)環(huán)境到走出象牙塔開始創(chuàng)業(yè)，并且進(jìn)入到生物醫(yī)藥研發(fā)這個(gè)領(lǐng)域，這一過程有過怎樣的想法，或者是否有某種契機(jī)的推動(dòng)？

周露：我在英國有過一次創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷。2015年我在英國倫敦成立了第一家公司，叫超越實(shí)驗(yàn)室，是一家做BD（business development）服務(wù)的公司，幫助英國、歐洲及其他國家的上市公司來中國落地，在中國進(jìn)行業(yè)務(wù)拓展。該公司服務(wù)過30多家上市公司，做得非常好，完成了幾個(gè)非常大的項(xiàng)目，跟國內(nèi)幾個(gè)非常大的上市公司都有過合作。

這一過程中，我萌發(fā)了自己要做創(chuàng)新藥的想法，因?yàn)槲覀儙椭^很多創(chuàng)新藥公司，覺得他們有些技術(shù)很好。

2020年遇到了新冠疫情，因?yàn)橹杏⒑桨鄷和Ａ?，?dāng)時(shí)跨境業(yè)務(wù)不太好做，所以我們不得不做一些轉(zhuǎn)型。我們當(dāng)時(shí)做超越實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)有一家英國很好的上市公司——也是牛津大學(xué)獨(dú)立出來的第一家上市公司叫牛津生物，他們是做慢病毒載體的公司。

我在醫(yī)學(xué)院做博導(dǎo)的時(shí)候也做過這些技術(shù)，也找到了一些新的靶點(diǎn)，所以我覺得這個(gè)技術(shù)我們自己也可以做。我當(dāng)時(shí)和幾個(gè)好友商量了一下，認(rèn)為這些新的靶點(diǎn)實(shí)際上對腫瘤有非常好的特異性，完全可以把它做成新藥。

我們之前在校期間做了很多前期的基礎(chǔ)科研工作，但當(dāng)時(shí)沒有想過把它直接做成藥，因?yàn)槟菚r(shí)候技術(shù)還不夠成熟。在2020年的時(shí)候，我突然意識(shí)到這可能是一個(gè)非常好的方向，能夠解決很多目前癌癥制藥不能夠解決的問題。

目前的治療癌癥，主要基于一個(gè)“堵”的思想，就是哪里有癌細(xì)胞就在哪里“堵上”，把癌細(xì)胞殺死。但是癌細(xì)胞本身很聰明，它會(huì)出現(xiàn)耐藥性。因此你就要換一種新藥，否則就難以找到更好的治療辦法。所以我們就從一個(gè)新的思路出發(fā)，找到了靶點(diǎn)和載體，我當(dāng)時(shí)判斷這個(gè)公司大概率是能成功的。

所以我在疫情的時(shí)候跟大家一起研究了一下，并且在2023年年底拿到了第一個(gè)投資。領(lǐng)投方是杭州蕭山的傳化集團(tuán)，正好他們也有個(gè)園區(qū)，我們就落到了杭州蕭山那邊。所以我是2024年年初全職回到國內(nèi)來進(jìn)行創(chuàng)業(yè)。

心智觀察所：也就是說，您在做博士生導(dǎo)師的時(shí)候就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有這樣一個(gè)機(jī)會(huì)。我查了一下背景資料，好像到2017年，全球才有首款基因治療療法批準(zhǔn)上市。

周露：基因治療實(shí)際上經(jīng)過了很多迭代，在海外有多個(gè)已經(jīng)上市的基因治療藥物。比如Zolgensma，是諾華的，治療肌肉萎縮的癥狀。另外還有Luxturna，羅氏子公司開發(fā)的，是治療眼科疾病的，于2017年對FDA批準(zhǔn)的第一款基因治療藥物。

心智觀察所：這一過程中有一系列關(guān)鍵性的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，比如2020年的新冠疫情，再往前一年，科創(chuàng)板開始設(shè)立，這個(gè)時(shí)候資本市場包括整個(gè)環(huán)境對您的創(chuàng)業(yè)是不是也是一種助力？

周露：2020年和2021年創(chuàng)新療法非常火爆，尤其是在新冠剛開始的階段，資本市場對像基因治療這樣的藥物是非常追捧的。但是可惜的是那個(gè)時(shí)候我還在英國，完美地錯(cuò)過了這一波。當(dāng)時(shí)有很多投資人已經(jīng)給到了我們很好的offer，希望我們能夠立即回來，但是那個(gè)時(shí)候連機(jī)票都買不到，更不要講長期回到國內(nèi)了。

所以我一直到2022年年底才回到了國內(nèi)，然后在國內(nèi)跟大家做了一些交流，2023年的時(shí)候我們就順利拿到了上一輪的融資。但是我們拿到融資的那個(gè)時(shí)候，創(chuàng)新藥這個(gè)熱情已經(jīng)下去了。所以從2022年下半年一直到現(xiàn)在出現(xiàn)了所謂的“資本寒冬”，融資非常困難。我們是完美地錯(cuò)過了最高點(diǎn)，然后進(jìn)場的時(shí)候是最低點(diǎn)。

心智觀察所：其實(shí)說不定這樣一個(gè)“逆周期”對創(chuàng)業(yè)者來講可能有奇效。

周露：今年上半年我們看到了一些資本的回暖。從去年以來實(shí)際上有一些非常好的創(chuàng)新藥，通過BD把一些管線直接出海給到了其他的大公司。后來我看到一個(gè)數(shù)據(jù)其實(shí)也挺震驚的，今年上半年生物醫(yī)藥出海的總額，即把包括前期款的整個(gè)交易額算在一起接近500億美金，已經(jīng)超過了全年電動(dòng)車的出口量銷售總額。

突然之間大家又發(fā)現(xiàn)了生物制藥創(chuàng)新療法有一個(gè)非常大的產(chǎn)業(yè)價(jià)值。我們中國的新能源車做了那么多年，我們的出口量總額也是有一定瓶頸的。突然發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥在甚至都沒有上市，藥物都沒有做出來的時(shí)候，已經(jīng)能賣到這樣的一個(gè)數(shù)字，已經(jīng)超過了新能源車的出口總額。所以我們突然感覺到，這真的是一個(gè)朝陽產(chǎn)業(yè)，有非常大的潛力。

更不要講中國一旦真正把這些藥物做出來，這一領(lǐng)域的爆發(fā)力能夠特別吸引投資人，所以今年上半年港股的勢頭又特別猛，港股生物制藥ETF指數(shù)基金漲幅接近60%。突然大家意識(shí)到了創(chuàng)新藥領(lǐng)域從一個(gè)“寒冬”突然又爆發(fā)了。

【技術(shù)革新：第五代載體平臺(tái)重構(gòu)治癌理念】

心智觀察所：神拓生物專注于開發(fā)第五代慢病毒載體平臺(tái)，這個(gè)平臺(tái)其實(shí)也有迭代的？

周露：慢病毒載體從1990年左右開始出現(xiàn)了這種新的改造，如果把病毒作為一個(gè)科研工具來使用，期間經(jīng)歷了差不多四代的迭代。每一次迭代都在安全性上有了巨大的提升

我們每一次做，一方面要考慮提高安全性，一方面又要考慮提高有效性，所以經(jīng)歷了很多次迭代，官方認(rèn)可的至少經(jīng)歷過三到四次迭代。

但是這些迭代只是單維的，我們可以對于這個(gè)載體的結(jié)構(gòu)做一些優(yōu)化，第五代的標(biāo)準(zhǔn)是從體外細(xì)胞改造轉(zhuǎn)向體內(nèi)改造。因?yàn)槟壳暗谌偷谒拇膽?yīng)用場景是把T細(xì)胞拿到或者其他干細(xì)胞拿到身體外面進(jìn)行細(xì)胞改造，改造完了之后再回輸進(jìn)去。

如果我們經(jīng)常聽到的CAR-T療法就是非常典型的第三代、第四代的技術(shù)，它就是把我們?nèi)说腡細(xì)胞、免疫細(xì)胞從外周血里面抽出來，然后在體外用慢病毒進(jìn)行改造，或者逆轉(zhuǎn)錄病毒對這個(gè)T細(xì)胞進(jìn)行改造，改造完了之后再把它擴(kuò)增，讓它變得更多，達(dá)到了1億個(gè)或者10億個(gè)細(xì)胞的數(shù)量單位，然后再回輸?shù)交颊叩耐庵苎锩?，這樣的話進(jìn)行血液腫瘤的治療，這個(gè)療效非常驚人。

很多患者已經(jīng)有長達(dá)10年的緩解期，但是它的成本非常高，也有很多技術(shù)瓶頸。所以我們的新載體的標(biāo)識(shí)就是把體外改造全部做成體內(nèi)——我們把載體做好了以后，直接把載體打到患者的身體里，它自己能夠找到它要改造的細(xì)胞，然后進(jìn)行全面的改造，然后在體內(nèi)這些細(xì)胞能夠增殖到一定的數(shù)量，然后就能發(fā)揮作用，這樣的話避免了體外這一很長、很繁瑣、很困難、成本很高的體外改造過程。這個(gè)過程如果完全都避免了之后，它整個(gè)的價(jià)格會(huì)降得很低。

目前全球最貴的幾款藥都是基因治療藥物，最高的價(jià)格有300-400萬美金每次療程。所以現(xiàn)在大家希望通過我們的這個(gè)病毒載體的改造，讓這個(gè)最終價(jià)格可及性得到很大的提升，我們的目標(biāo)是最終能夠把這個(gè)做到國內(nèi)醫(yī)保能夠承受的范圍，這樣的話如果能納入醫(yī)保，很多患者就能都用得起，個(gè)人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)就沒有那么重了。

現(xiàn)在我們利用我們的最新技術(shù)，也做了一些AI，我們通過AI技術(shù)把這個(gè)載體做一個(gè)全面工程化的改造，這是一個(gè)比較復(fù)雜的過程。我們不是單純說改了這一點(diǎn)或者那一點(diǎn)，而是需要把它做一個(gè)系統(tǒng)性的改造，就好像我們在平常使用DeepSeek這些AI工具的時(shí)候一樣，直接和我們的載體工具進(jìn)行對話，告訴它你的設(shè)想需要一個(gè)什么樣的新載體，然后AI就會(huì)幫你完成，做出一款馬上能夠成藥的這樣一個(gè)新的載體，而且這個(gè)載體就是藥本身，它生產(chǎn)出來之后就直接打到患者體內(nèi)，就能夠發(fā)揮藥效。

這是一個(gè)比較偉大的設(shè)想，是一個(gè)很好的愿景。我們已經(jīng)邁出了第一步，我們已經(jīng)開始進(jìn)行了這個(gè)第五代慢病毒載體的整個(gè)AI全面工程化、程序化的改造。

心智觀察所：根據(jù)您剛才的闡述，傳統(tǒng)治療癌癥的理念是以“堵”為主，這樣一個(gè)新的范式和傳統(tǒng)療法是很不一樣的。

周露：這是我們技術(shù)優(yōu)越性的另外一個(gè)方面，我們的主要出發(fā)點(diǎn)是提升每個(gè)人細(xì)胞里面原來就有的保護(hù)力，這個(gè)保護(hù)力其實(shí)原來就存在的，我們叫抑癌基因，它不是一個(gè)傳統(tǒng)意義的靶點(diǎn)。所謂的靶點(diǎn)是那些突變了之后的“壞”基因和蛋白，這些壞基因我們可以通過小分子藥物或抗體抑制它，但是抑癌基因，它就是細(xì)胞里面的“警察”，起個(gè)保護(hù)作用。

這個(gè)抑癌基因每個(gè)人都有，但是也有一些患者因?yàn)檫z傳的原因，或者因?yàn)橥庠诘囊恍┐碳?dǎo)致抑癌基因的失活，失活之后它的保護(hù)力就不存在了，然后這個(gè)基因失去了功能之后細(xì)胞就失控了，所以我們現(xiàn)在的方法不是“堵”，而是重塑這個(gè)天然的保護(hù)力，就是加強(qiáng)這個(gè)抑癌基因的量。有一些患者基本都沒有了，有一些患者有一半，有一些人好像還是正常，但是也減弱了。

所以從某個(gè)角度上來看，我們實(shí)際上就像大禹治水一樣，采取的是疏通的辦法，即增加自然的保護(hù)力。當(dāng)這個(gè)保護(hù)力提升到一定程度的時(shí)候，它甚至可以被看作是一種癌癥疫苗，人體還沒有得癌癥的時(shí)候，就能夠主動(dòng)地監(jiān)測到這些細(xì)胞可能出現(xiàn)了一些病變，最后能夠讓大家都不會(huì)得癌癥。

我們現(xiàn)在第一步工作是治療已經(jīng)患了腫瘤的這些患者，我們目前確信這個(gè)策略是非常有效的。

心智觀察所：感覺就是把人當(dāng)做一個(gè)“程序”，對其重新再編程或者調(diào)bug。

周露：對于外界導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的變化，我們可以形象地稱為“再編程”。比如，我們通過載體把好的一段程序輸進(jìn)去，然后癌細(xì)胞就會(huì)經(jīng)過一系列的再編程。這個(gè)再編程的結(jié)果有兩個(gè)，第一個(gè)結(jié)果是這個(gè)癌細(xì)胞被判斷為救不回來的，那我們就要判它死刑。另一個(gè)結(jié)果就是這些癌細(xì)胞被殺死了，但是其中還有一小部分可以救回來。我們就會(huì)把它轉(zhuǎn)變成一些正常的細(xì)胞，讓其發(fā)揮正常功能。我們改變了細(xì)胞內(nèi)部的基因編碼，所以我們可以認(rèn)為這是一個(gè)再編程的過程。