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【一座“金礦”： AI賦能生物醫(yī)藥】

心智觀察所：目前全球領(lǐng)先的芯片設(shè)計(jì)企業(yè)，以及一些EDA公司比如英偉達(dá)、Cadence等等這兩年開(kāi)始大量投資或并購(gòu)一些生物醫(yī)藥公司，開(kāi)發(fā)一些仿真模擬工具，這些公司認(rèn)為藥物研發(fā)和芯片研發(fā)的很多環(huán)節(jié)是可以互通的。

周露：這是一個(gè)非常令人興奮的新領(lǐng)域。確實(shí)，芯片領(lǐng)域和生物制藥領(lǐng)域目前正在經(jīng)歷一場(chǎng)非常強(qiáng)的融合，人工智能技術(shù)的發(fā)展和落地，實(shí)際上最好的應(yīng)用場(chǎng)景是醫(yī)學(xué)。因?yàn)獒t(yī)學(xué)的進(jìn)步非?？欤裔t(yī)學(xué)的底層邏輯是一串代碼，這串代碼就是人的DNA。

對(duì)于芯片公司來(lái)說(shuō)這些是非常好理解的，之前做計(jì)算機(jī)代碼的人，現(xiàn)在只不過(guò)是換了一個(gè)場(chǎng)景來(lái)做DNA的代碼，所以對(duì)他們來(lái)說(shuō)很多東西是相通的。人體的DNA的量級(jí)是非常高的：每個(gè)成年人身體里面有約30萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞里面有一個(gè)60億的堿基對(duì)（DNA代碼的密碼子）。全球有78億到80億的人口，把這些數(shù)字疊加一下到一起，所以這個(gè)宇宙級(jí)的數(shù)字對(duì)于芯片公司來(lái)說(shuō)是極具吸引力的。因?yàn)樗麄冋谡乙粋€(gè)成長(zhǎng)期的行業(yè)，所以對(duì)他們來(lái)說(shuō)醫(yī)療行業(yè)這是一個(gè)數(shù)字“金礦”。英偉達(dá)大概投了不下數(shù)十家生物制藥公司，其中有一家就叫Recursion，他們就是做AI實(shí)驗(yàn)室的一整套方案，所以這些做芯片、做人工智能的公司，現(xiàn)在正在加大對(duì)于生物醫(yī)藥的投資。

心智觀察所：這些芯片公司宣稱(chēng)，利用AI工具能切實(shí)性地加快藥物研發(fā)的進(jìn)程。

周露：藥物研發(fā)是整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的一個(gè)部分，當(dāng)然也是比較激動(dòng)人心的部分。我們認(rèn)為，不止生物醫(yī)藥，整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)領(lǐng)域能用的AI的環(huán)節(jié)是無(wú)所不在的。而且我個(gè)人認(rèn)為AI更偏向后期，就是偏臨床期。

藥物靶點(diǎn)的篩選和新藥結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，這是最早的一部分，這一部分并沒(méi)有完全發(fā)揮出人工智能的優(yōu)勢(shì)。就好比說(shuō)原來(lái)我們做小分子藥物，用“大海撈針”來(lái)形容，即在一個(gè)很大的領(lǐng)域里面，比如說(shuō)幾十萬(wàn)個(gè)化學(xué)分子池里面找到一個(gè)合適你的病的藥物結(jié)構(gòu)。那現(xiàn)在加上AI之后呢？我覺(jué)得是“大海撈飛機(jī)”?！按蠛骑w機(jī)”實(shí)際上跟大海撈針是沒(méi)有太大區(qū)別的，而且我們“大海撈飛機(jī)”的時(shí)候，我們花掉的成本更高，所以人工智能的優(yōu)勢(shì)沒(méi)有一下子顯現(xiàn)出來(lái)。

但我個(gè)人感覺(jué)人工智能能夠做的更多的東西是在后期和中后期，就是我們?cè)谂R床設(shè)計(jì)、臨床的運(yùn)營(yíng)過(guò)程中能夠減少臨床成本。藥物的成本可以分幾塊，一塊是新藥研發(fā)成本，第二個(gè)是臨床成本，第三個(gè)是商業(yè)化成本。所以有關(guān)人工智能，我個(gè)人感覺(jué)后面還有非常多可以做的事情，不只是篩選一個(gè)藥物。

心智觀察所：根據(jù)您的判斷，從臨床后期到商業(yè)落地走通，大概需要多久的時(shí)間？

周露：我覺(jué)得還需要十年。目前對(duì)于人工智能和芯片公司來(lái)說(shuō)，已經(jīng)到了一個(gè)非常關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，接近爆發(fā)期的前奏。大家突然意識(shí)到，實(shí)際上我們能夠在這一領(lǐng)域找到非常多的新東西?，F(xiàn)在我們看三年前整體的科研文章，跟人工智能相關(guān)的篇數(shù)實(shí)際上很少，但是最近有一個(gè)大爆發(fā)。

所以我個(gè)人感覺(jué)在接下來(lái)的三年內(nèi)會(huì)有一個(gè)小突破，十年內(nèi)人工智能很有可能對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的滲透率會(huì)非常高。做一個(gè)藥需要十四年左右，十年對(duì)于新藥研發(fā)不算一個(gè)很長(zhǎng)的周期。

心智觀察所：您剛剛提到了價(jià)格的問(wèn)題，如果要更親民的話(huà)，它的突破點(diǎn)還有哪些？從純技術(shù)角度講，這個(gè)技術(shù)的突破點(diǎn)和難點(diǎn)還有哪些？

周露：我覺(jué)得慢病毒載體接下來(lái)的一個(gè)突破點(diǎn)是靶細(xì)胞的靶向性。這個(gè)載體理想化的狀態(tài)是可以指哪兒打哪兒，意思是說(shuō)我知道這個(gè)細(xì)胞發(fā)生病變了，設(shè)計(jì)好了之后，這個(gè)細(xì)胞不管是在心肝肺，或任何一個(gè)器官上面，我都能找到它，而且都能夠改變它，給它進(jìn)行重編程，這是一個(gè)終極目標(biāo)。

下一代的載體的一個(gè)很大突破是要做一個(gè)非常強(qiáng)的靶向性靶頭，就像一個(gè)精準(zhǔn)的導(dǎo)彈，定位非常精準(zhǔn)，這樣的話(huà)我們能夠從分子和細(xì)胞層面改造很多東西，這樣的話(huà)疾病不是治好，而是治愈，最終能夠改變這個(gè)壞掉的細(xì)胞內(nèi)部的基因，給患者做一個(gè)全身系統(tǒng)性的細(xì)胞改造。這樣的話(huà)最后能夠徹底地治愈這些疾病，不管這個(gè)疾病是遺傳性疾病，還是后天獲得的基因突變，我們都能夠去治療它。

因?yàn)閹缀跛械募膊《际腔虿?。十年前我們可能說(shuō)“所有的癌癥都是基因病”，但是目前從我們的層面來(lái)看，所有的病都是基因病，當(dāng)然這個(gè)基因是一個(gè)比較廣義的基因，除了DNA還有RNA，還有蛋白層面，都可以通過(guò)我們的編解碼來(lái)完成疾病的治療。所以我覺(jué)得這個(gè)靶向性的突破是我們下一個(gè)最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。

心智觀察所：癌癥也分很多種，目前基因療法有沒(méi)有對(duì)哪一種特別有效，比如肺癌、肝癌等？

周露：先簡(jiǎn)單回答一下這個(gè)問(wèn)題。我們現(xiàn)在目前正在關(guān)注的適應(yīng)癥叫神經(jīng)纖維瘤。神經(jīng)纖維瘤病是神經(jīng)鞘細(xì)胞——神經(jīng)外面起保護(hù)作用的一層鞘的細(xì)胞發(fā)生了病變。我們這個(gè)疾病的簡(jiǎn)寫(xiě)叫NF2，病變基因的名稱(chēng)也叫NF2。我們現(xiàn)在做的這個(gè)藥是把一個(gè)正常的完整的NF2基因遞送到神經(jīng)鞘細(xì)胞里面，對(duì)這個(gè)已經(jīng)突變的、變成腫瘤的鞘細(xì)胞進(jìn)行改造。

最后的結(jié)果就像剛才我們說(shuō)的那樣，我們希望首先能夠萎縮這個(gè)腫瘤，也就是說(shuō)大部分的腫瘤細(xì)胞會(huì)被殺死。但是我們更期望從長(zhǎng)期的治療角度來(lái)看，有一部分腫瘤細(xì)胞完全被改造回正常細(xì)胞了，它還能進(jìn)行神經(jīng)修復(fù)。有一些患者聽(tīng)力有障礙，或者有行動(dòng)障礙，如果我們做到了神經(jīng)修復(fù)，就有可能讓患者聽(tīng)力得到保存或者提升，或者讓其運(yùn)動(dòng)能力能夠得到一定的提高。

我們目前已經(jīng)拓展到一些其他的大腫瘤，比如說(shuō)膠質(zhì)瘤、肺癌、三陰性乳腺癌、還有膀胱癌等等。我們最希望做的一款藥，是一個(gè)泛瘤種的，不會(huì)因?yàn)槟[瘤的類(lèi)型局限藥物使用的范圍，我們希望最后能夠找到一個(gè)比較廣譜的治療癌癥的重編程代碼，希望它最后即便不能說(shuō)百分之百，至少百分之七八十的腫瘤都能夠涵蓋，這樣的話(huà)就能提升這個(gè)藥的價(jià)值。

心智觀察所：根據(jù)您剛才講的“幾乎所有的病都是基因病”，我感覺(jué)這很哲學(xué)。比如說(shuō)我們?nèi)绾味x一種??？一個(gè)人如果30歲之后開(kāi)始脫發(fā)，脫發(fā)可能也是因?yàn)榛驅(qū)е碌?。那么神拓生物是不是也可以針?duì)一些看起來(lái)不是“病”的癥狀加以改善？

周露：你舉任何例子我都能告訴你為什么是基因病。脫發(fā)是因?yàn)槊腋杉?xì)胞的死亡，整個(gè)毛囊壞死了，它就不再生發(fā)了。我們的基因治療可以讓毛囊干細(xì)胞再生，毛囊干細(xì)胞的數(shù)量增加了，就會(huì)有新的頭發(fā)長(zhǎng)出來(lái)了。也有一些人說(shuō)，比如我車(chē)禍或者其他的外傷，這是不是基因?。窟@也是的。只要出現(xiàn)組織再生的傷口，這個(gè)創(chuàng)傷修復(fù)都可以是基因病。所以我們從廣義的角度看，什么東西都跟基因有關(guān)系，所以改善基因可以治療所有的疾病，可以這樣去理解。

【行業(yè)生態(tài)重塑：監(jiān)管、出海與倫理邊界】

心智觀察所：目前企業(yè)出海是個(gè)熱點(diǎn)。我們國(guó)內(nèi)不少企業(yè)出海的時(shí)候往往會(huì)遇到專(zhuān)利訴訟問(wèn)題，醫(yī)藥行業(yè)也是一個(gè)專(zhuān)利壁壘比較強(qiáng)的行業(yè)，所以這方面神拓生物有沒(méi)有相關(guān)布局？

周露：我們申請(qǐng)了專(zhuān)利和IP，也包括國(guó)際PCT專(zhuān)利。醫(yī)藥行業(yè)是一個(gè)門(mén)檻非常高、專(zhuān)利保護(hù)要求非常多的行業(yè)，你的護(hù)城河實(shí)際上就是你的IP，你的IP越廣越深，保護(hù)得越細(xì)，價(jià)值就越高，出海的可能性就越高。

據(jù)我所知，很多大的制藥公司是先通過(guò)專(zhuān)利檢索才了解你這個(gè)產(chǎn)品，如果這個(gè)IP他看中的話(huà)，出海的可能性以及最后交易達(dá)成的可能性會(huì)非常高。所以我們神拓一定要把IP做好，把專(zhuān)利申請(qǐng)做好。這個(gè)專(zhuān)利要充分地按照國(guó)際專(zhuān)利的習(xí)慣來(lái)進(jìn)行申請(qǐng)，也盡量地去多保護(hù)自己的一些知識(shí)產(chǎn)權(quán)，所以這是很有技巧的。

當(dāng)然神拓是一個(gè)初創(chuàng)公司，我們也在不斷地學(xué)習(xí)當(dāng)中，但是我們的確有非常多的、好的新技術(shù)。幾乎每一天我們都有新的想法和新的數(shù)據(jù)出來(lái)，我不斷地去加強(qiáng)我們的專(zhuān)利保護(hù)，所以我們目前在一個(gè)申請(qǐng)很多專(zhuān)利的過(guò)程之中。當(dāng)然專(zhuān)利的獲得也需要一定的時(shí)間，我們做了很多積累。最后大家能看到我們這家公司的技術(shù)屬性是非常強(qiáng)的。

心智觀察所：神拓生物目前處在一個(gè)高度國(guó)際化的賽道中，但在現(xiàn)在因?yàn)橐恍┑鼐壵蔚脑?，某些高科技產(chǎn)業(yè)面臨一些中美“脫鉤”的現(xiàn)象，目前生物醫(yī)藥領(lǐng)域的國(guó)際合作狀況如何？

周露：談到國(guó)際合作，我個(gè)人的感覺(jué)生物醫(yī)藥或者說(shuō)醫(yī)療這個(gè)行業(yè)，確實(shí)是一個(gè)非常國(guó)際化的行業(yè)，我們和海外的合作是必要的，也是必須的。我們當(dāng)然目前遇到了一些困境，的確有有中美之間的一些脫鉤情況的存在。但目前我們能看到出企業(yè)出海的數(shù)量還是很多的，交易量也很大，剛才也提到了上半年整個(gè)生物醫(yī)藥出海的交易總額超過(guò)了新能源車(chē)的交易額，可見(jiàn)我們這個(gè)行業(yè)并沒(méi)有受到太大影響。

也正是因?yàn)閲?guó)際形勢(shì)發(fā)生了很多變化，海外對(duì)我們優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)的需求變得越來(lái)越大了，因?yàn)檫@個(gè)變化也導(dǎo)致美國(guó)國(guó)內(nèi)的研發(fā)成本也提高了，所以他們也還是在全球范圍內(nèi)尋找更優(yōu)質(zhì)的、性?xún)r(jià)比更高的資產(chǎn)。經(jīng)過(guò)綜合判斷，大藥廠做出了最終的行動(dòng)，都證明了中國(guó)的生物醫(yī)藥資產(chǎn)的性?xún)r(jià)比是高的。

所以我們個(gè)人感覺(jué)我們這個(gè)產(chǎn)業(yè)會(huì)受地緣政治波動(dòng)的影響，但影響有限。不管?chē)?guó)際形勢(shì)和出海的困境有多難，做好自己的IP，把自己的產(chǎn)品的藥效和安全性都體現(xiàn)出來(lái)，它的價(jià)值就存在。只要價(jià)值存在，就一定會(huì)被認(rèn)可。所以我覺(jué)得做好內(nèi)功是比較重要的一點(diǎn)。

心智觀察所：您怎么看待醫(yī)療行業(yè)的監(jiān)管，比如說(shuō)國(guó)家層面上對(duì)于這種新型藥物的風(fēng)險(xiǎn)判定或者藥品上市等等？

周露：我們醫(yī)療行業(yè)是一個(gè)強(qiáng)監(jiān)管的行業(yè)，這個(gè)監(jiān)管一直都存在，而且也是必要的，因?yàn)槲覀円尾【热?。藥到底合不合?guī)，你生產(chǎn)的過(guò)程當(dāng)中有沒(méi)有按照GMP的條件來(lái)生產(chǎn)（注：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范），質(zhì)量是不是特別好等等一系列問(wèn)題都需要監(jiān)管，因?yàn)樗幤芬o患者吃或者打到患者體內(nèi)，所以我完全認(rèn)可這個(gè)行業(yè)的監(jiān)管要求，我也覺(jué)得這些監(jiān)管帶來(lái)了行業(yè)的良性發(fā)展，這樣的話(huà)不會(huì)出現(xiàn)劣幣驅(qū)逐良幣的情況。

當(dāng)然因此整個(gè)行業(yè)的開(kāi)發(fā)周期很長(zhǎng)。有時(shí)候我們會(huì)有點(diǎn)沮喪，因?yàn)榭吹狡渌袠I(yè)的產(chǎn)品一兩年就能上市，我們可能要至少做5到10年的冷板凳，要經(jīng)歷一期、二期、三期臨床研發(fā)，然后甚至上市了之后，我們還要再經(jīng)歷一個(gè)叫真實(shí)世界數(shù)據(jù)的考察。所以監(jiān)管從來(lái)沒(méi)有消失過(guò)，單個(gè)產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，你首先要去經(jīng)歷一系列非常復(fù)雜的開(kāi)發(fā)周期，然后我們即使產(chǎn)品上市了之后，也是一直處在監(jiān)管的范圍之內(nèi)。

但是我覺(jué)得出于對(duì)患者負(fù)責(zé)的角度，我非常認(rèn)可這種監(jiān)管，我們要做到合規(guī)，我們神拓一直都是把監(jiān)管的要求放到最高。我們是按照全球一類(lèi)新藥，或者叫首創(chuàng)的藥物來(lái)設(shè)計(jì)的，所以我們不但要最快，我們而且還要最好、最合規(guī)，這三個(gè)方面是很重要的出發(fā)點(diǎn)。

心智觀察所：像您講的上市之后還要面臨一個(gè)真實(shí)世界數(shù)據(jù)考察這個(gè)監(jiān)管，這是和患者相關(guān)的嗎？

周露：真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，尤其對(duì)我們這種基因藥來(lái)說(shuō)甚至更重要，因?yàn)樵谧雠R床的時(shí)候，這是一個(gè)被設(shè)計(jì)好的臨床過(guò)程，這一過(guò)程是有局限性的。首先它的樣本量比較小，其次它的場(chǎng)景是被控制好的。我們?cè)谡鎸?shí)世界收集到這些數(shù)據(jù)，更能代表這個(gè)藥物是否真實(shí)有效，這個(gè)藥物是否真的安全，這個(gè)藥物最后會(huì)幫到患者什么。這是一個(gè)時(shí)間維度也更長(zhǎng)的過(guò)程。臨床做得再多，也是有限制，你不能無(wú)限制地做臨床。有些患者服用的藥，會(huì)有10年、15年的觀察期，這都是真實(shí)世界的觀察期。

所以我們的基因藥物又是一個(gè)特別創(chuàng)新的東西，需要很多年來(lái)積累數(shù)據(jù)。比如說(shuō)我的患者，三個(gè)月前我的第一個(gè)患者已經(jīng)給了藥，我的責(zé)任是要負(fù)擔(dān)患者15年的觀察，到15年之后我才能夠放心地告訴大家這個(gè)藥沒(méi)有任何的毒性或者副作用。所以我個(gè)人覺(jué)得從做藥的角度來(lái)說(shuō)這是一個(gè)責(zé)任，需要一個(gè)很大的付出，把這個(gè)真實(shí)的數(shù)據(jù)收集好，整理好交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

生物制藥醫(yī)療要開(kāi)源，需要發(fā)表文章，真實(shí)地告訴大家我看到了什么，如果有什么問(wèn)題大家一起來(lái)解決。所以不只是人工智能，實(shí)際上對(duì)于生物醫(yī)藥我們已經(jīng)開(kāi)源了很長(zhǎng)一段時(shí)間了。我們的文獻(xiàn)都會(huì)發(fā)表，原原本本地把我們好的壞的都告訴大家，這樣的話(huà)我們犯過(guò)的錯(cuò)誤別人也不會(huì)再犯，踩過(guò)的坑別人不會(huì)再踩，所以這是一個(gè)比較科學(xué)的，也是比較負(fù)責(zé)任的做法。