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【作者/管麗，來源/“科學(xué)大院”公眾號（ID：kexuedayuan）】

春節(jié)假期臨近結(jié)束，很多人即將踏上返程工作的道路，人潮的遷徙不免會(huì)增加新型冠狀病毒感染的概率，很多人不免發(fā)出這樣的疑問：

針對這次新型冠狀病毒的特效藥什么時(shí)候能出來？

大家都希望能盡快有好的藥物來對付這突如其來的不速之客，但是我們必須清楚地認(rèn)識到，藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、應(yīng)用有基本的規(guī)律和時(shí)間要求。

藥物研發(fā)三步走，缺一不可

以傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物為例，新藥研發(fā)從無到有，要?dú)v經(jīng)藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究和臨床試驗(yàn)“三部曲”，最后才能進(jìn)入醫(yī)藥市場用于治療疾病。細(xì)說起來可謂步步荊棘，成功者鳳毛麟角。

新藥研發(fā)流程圖（圖片來源：作者提供）

第一步：候選新藥的發(fā)現(xiàn)

候選藥物的發(fā)現(xiàn)首先需要選擇和確定藥物的作用靶標(biāo)。靶標(biāo)是一種與某種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的生物分子,如蛋白和核酸等，對這種生物分子進(jìn)行干預(yù)，能夠治愈或緩解與其相關(guān)的疾病。

對于這次的新型冠狀病毒而言，準(zhǔn)確的藥物作用靶標(biāo)在哪里？

據(jù)1月25日的新聞報(bào)道，由蔣華良院士和饒子和院士領(lǐng)銜的應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)快速表達(dá)了2019-nCoV水解酶（Mpro）并獲得了它的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，從而在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物的篩選。據(jù)1月28日的新聞報(bào)道，華中科技大學(xué)李華教授、沈陽藥科大學(xué)陳麗霞教授、軍事醫(yī)學(xué)研究院李行舟研究員等組成聯(lián)合攻關(guān)小組，發(fā)現(xiàn)了冠狀病毒nsp3編碼的木瓜樣蛋白酶(papain-like protease，PLP)在病毒基因組復(fù)制及逃避宿主抗病毒天然免疫中發(fā)揮重要作用，是藥物開發(fā)的良好靶點(diǎn)。更多科學(xué)家目前正在尋找更多可能抑制2019-nCoV的藥物靶點(diǎn)，為抗新型冠狀病毒肺炎藥物的研發(fā)提供更多指導(dǎo)信息。

2019-nCoV Mpro晶體結(jié)構(gòu) （圖片來源：中國科學(xué)院網(wǎng)站）

藥物作用的靶標(biāo)確定之后，藥物化學(xué)家們需要根據(jù)靶標(biāo)的空間結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)或者合成有作用的先導(dǎo)化合物。這個(gè)過程很關(guān)鍵，也考驗(yàn)藥物化學(xué)家的能力，這些化合物可以是全新結(jié)構(gòu)的化合物，也可以來自天然產(chǎn)物（動(dòng)物、植物、海洋生物），甚至還可以是一些已經(jīng)上市的藥物。

經(jīng)活性篩選得到先導(dǎo)化合物后，還需要以先導(dǎo)化合物為模板合成大量的新化合物，以進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，進(jìn)一步篩選優(yōu)化得到活性更好的化合物，同時(shí)還得系統(tǒng)地研究化合物的理化性質(zhì)，代謝性質(zhì)以及毒理早期數(shù)據(jù)，才能篩選出來滿足成藥性的最優(yōu)化合物，這時(shí)候可以作為候選藥物，進(jìn)入臨床前開發(fā)。

第二步：候選新藥臨床前研究

確定候選藥物是新藥研發(fā)的基石，接下來新藥就從研究進(jìn)入了開發(fā)階段，也就是系統(tǒng)的臨床前和臨床研究工作，這時(shí)候需要大量的資金投入這個(gè)“主角”身上。

臨床前研究需要進(jìn)行包括原料藥和制劑的藥學(xué)研究，動(dòng)物體內(nèi)的藥理藥效，藥代動(dòng)力學(xué)，以及安全性評價(jià)在內(nèi)的系統(tǒng)研究工作，這部分研究需要在動(dòng)物身上進(jìn)行。

小白鼠是用的比較多的試驗(yàn)動(dòng)物之一

藥學(xué)研究:分為原料藥和制劑兩部分工作。早期合成的原料藥主要用于藥效、藥代、早期毒理等的研究。這期間需要對原料藥的雜質(zhì)（包括基因毒性雜質(zhì)）進(jìn)行系統(tǒng)的研究，從而充分地評價(jià)藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的安全性。

隨著新藥研發(fā)進(jìn)入后面的臨床階段，藥物化學(xué)家們還得不斷地放大合成的規(guī)模，優(yōu)化開發(fā)更加合理的生產(chǎn)工藝，并且符合GMP（Good Manufacturing Practice）生產(chǎn)的要求，逐步滿足將來商業(yè)化生產(chǎn)的需求。

制劑部門需要進(jìn)行系統(tǒng)的處方和工藝研究，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制研究，穩(wěn)定性研究等工作，從而開發(fā)出符合臨床需求的新藥制劑。

藥效學(xué)研究：這階段主要是為了解答藥物作用的機(jī)制，包括了解藥物多大劑量起效，以及在什么時(shí)候有效，對什么人群有效等相關(guān)科學(xué)問題，從而確定藥物的給藥劑量和頻率等關(guān)鍵信息。

而解決這些問題的前提，是要找到合適的體內(nèi)體外評價(jià)模型，也就是找到合適的分子、細(xì)胞進(jìn)行體外藥效評價(jià)，并構(gòu)建對癥的動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)藥效評價(jià)。而對癥的動(dòng)物模型往往很難構(gòu)建，容易成為新藥研發(fā)的瓶頸。對于這次的新型冠狀病毒肺炎，加快新藥研發(fā)的步伐離不開對癥動(dòng)物模型的盡早建立。

藥代動(dòng)力學(xué)研究:研究藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的性質(zhì)（ADME），從而指導(dǎo)臨床研究以何種形式給藥。一般優(yōu)先選擇口服，如果口服不吸收，則考慮注射或者吸入給藥。另一方面，藥代動(dòng)力學(xué)也有助于確定新藥的給藥頻率和劑量，例如一天需要給藥幾次。

安全性評價(jià):一般需要在至少兩種動(dòng)物種屬（例如大鼠和犬）中進(jìn)行評價(jià)，包括急毒，亞急毒，長期毒性，安全藥理，遺傳毒性，生殖毒性，致癌性，致敏性，依賴性等。從而獲得毒性靶器官，最大耐受劑量，未見明顯毒性反應(yīng)劑量等關(guān)鍵結(jié)果。這些毒性評價(jià)的結(jié)果可為確定新藥的首次人體試驗(yàn)的起始劑量提供依據(jù)，并為制定人體臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)防控措施提供依據(jù)。對于一些需要長期服用治療慢性病的新藥，則需要進(jìn)行更長時(shí)間的毒理實(shí)驗(yàn)研究。