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方法部分

下面我們進(jìn)入“方法”部分。論文開篇就明確，這是項“開放性研究”（open-label），也就是“非盲法”，沒有什么“單盲”“雙盲”。

在“方法”部分比較后面的地方，作者回過頭來，簡單解釋了下不采用“盲法”的原因：重大公共衛(wèi)生事件有緊急性。

我認(rèn)為這是很可以理解的，今年1月時我就寫過一篇文章《抗擊新型冠狀病毒，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理應(yīng)有自己的位置》，提到“現(xiàn)在很多中醫(yī)論文質(zhì)量不高也是實情，但在防治疫情方面的研究有其特殊性?！?

我還引用了世衛(wèi)組織非典報告里的一段話：“專家認(rèn)識到，當(dāng)非典這一新的流行病正在傳播時，對治療手段進(jìn)行研究有著重重困難與挑戰(zhàn)。由于醫(yī)療資源的相對稀缺，以及臨床工作之繁重，對非典的臨床研究面臨前所未有的困難。盡管如此，研究人員為改進(jìn)研究設(shè)計，確保質(zhì)量，減少誤差，已竭盡全力。”面對新冠，情況也是類似的。

回到論文，作者接著報告了臨床試驗注冊情況，根據(jù)注冊號2000029434，可以在中國臨床試驗注冊中心檢索到“連花清瘟膠囊/顆粒治療新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19) 隨機、對照臨床試驗”。

申請人韓碩龍所在單位是以嶺藥業(yè)，研究負(fù)責(zé)人是鐘南山、張伯禮、李蘭娟等。研究實施負(fù)責(zé)單位則是河北以嶺醫(yī)院與武漢大學(xué)人民醫(yī)院，“經(jīng)費或物資來源”填的也是以嶺藥業(yè)。

再看病患的選擇，試驗申請時是兩組各120人，現(xiàn)在總共284名病人，因為考慮了一個“脫落率”的概念，就是有些病人即使進(jìn)組了，也可能會因為種種原因中途“脫離”，論文里給出的估計是10%以內(nèi)。

最初納入評估的病人則高達(dá)480名，可見入組淘汰之嚴(yán)格。沒有核酸檢測，就刷掉了140人，CT上沒有肺炎癥狀，又刷掉21人，同時，患者必須有發(fā)熱、咳嗽、乏力中的任一癥狀。

論文還寫明了許多其他排除因素，這在試驗申請頁面上能看到中文版。

下一小節(jié)是“療法”，介紹了連花清瘟膠囊的主要成分，并指明試驗用藥是由制造商提供的。常規(guī)療法基于第七版診療方案，主要是支持性治療，包括氧療、抗病毒治療和對癥治療。

在流程中講了一組是只用常規(guī)療法，另一組加上連花清瘟膠囊，一日3次，每次4粒，總共14天。不過在試驗注冊時，還提了“或顆粒每次1袋”?？赡苁菫榱颂岣哐芯抠|(zhì)量，在實際操作中也許統(tǒng)一用了膠囊。

“癥狀恢復(fù)”或說改善的標(biāo)準(zhǔn)，是至少有一項主要癥狀，也就是咳嗽、發(fā)熱或乏力，完全緩解（complete remission）。

臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)，則要同時滿足以下所有條件：體溫恢復(fù)3天以上，癥狀恢復(fù)，胸部CT有明顯改善，連續(xù)兩次病毒RNA測試陰性（間隔至少一天）。

試驗的主要終點也就是主要的觀察指標(biāo)，是癥狀恢復(fù)率，次要終點是癥狀恢復(fù)的時間、單一癥狀的恢復(fù)率和時間、CT改善的比例、臨床治愈的比例、核酸檢測改善率與時間。

為什么要說這么多標(biāo)準(zhǔn)、終點呢？因為它們挺重要的。比如之前號稱“人民的希望”的瑞德西韋，中美研究結(jié)果有一定差別，引發(fā)了到底有效無效的爭議。中國研究團(tuán)隊的曹彬教授就談到了終點問題，他的“研究終點采用了國際公認(rèn)的六等級復(fù)合終點指標(biāo)。NIH一開始的設(shè)計和我們一樣，也是復(fù)合終點指標(biāo)，但是后來進(jìn)行了修改。”

另外，曹彬還提到“我們的研究更嚴(yán)格，要求入組病人必須在發(fā)病的12天以內(nèi)，而NIH的研究沒有做這方面的限制。”

確實，在全世界范圍內(nèi)，針對新冠病毒的臨床試驗，像曹彬教授這樣更為細(xì)致的設(shè)計，還是比較少的。

在“終點”這一小節(jié)里，還有一句比較重要的話。“乏力和咳嗽的強度是由病人自己報告的。”也就是病人主訴。這里可能會引發(fā)比較大的爭議，因為沒有盲法，如果不像發(fā)熱那樣，規(guī)定37.3度以上算發(fā)熱，選擇的終點只能靠病人主訴的信息來衡量，那么這些單項數(shù)據(jù)發(fā)生偏差的可能還是不小的。

但我們也要考慮到疫情期間實際條件的限制，雖然有像曹彬教授那樣的雙盲試驗，畢竟只是鳳毛麟角，無法強求每個研究都能做到雙盲。

在循證醫(yī)學(xué)中，雙盲比起非盲是等級更高的證據(jù)，但在連花清瘟沒有更高等級證據(jù)的時候，也可以參考相對低等級的證據(jù)。循證醫(yī)學(xué)是一個包容性很強的體系，不是說必須有雙盲，如果全世界真的什么高等級證據(jù)都沒有，只有“專家意見”說有效，那也是循證醫(yī)學(xué)的一部分。有些人對循證醫(yī)學(xué)的排斥根本沒有道理。

至少，研究者們是不排除“盲法”的，在有條件的情況下，還是盡量引入了盲法。比如在這篇論文里，CT的檢查就是由一位經(jīng)驗豐富的放射科專家做的，這位專家身上就用了“盲法”，他對手頭病例的分組情況不知情。

統(tǒng)計分析里面提到了FAS和PPS的概念，前者是全分析集，后者是符合方案集，就是剔除一些偏離方案的病例。在這項研究中，影響不大，因為兩組都恰好各只剔除了3例。

結(jié)果與討論部分

下面再簡單談?wù)劷Y(jié)果。很多媒體都已經(jīng)報道過了。主要終點，也就是癥狀恢復(fù)率或說改善率是顯著提高的，其他包括癥狀恢復(fù)的中位時間，以及發(fā)熱、乏力、咳嗽的單項改善時間，臨床治愈率，CT等指標(biāo)也都有顯著差異。

至于對病毒直接的作用，之前有報道引用鐘南山的話，“連花清瘟膠囊對病毒抑制作用有一些，但是很弱?！倍谡撐闹械恼f法是，連花清瘟與病毒轉(zhuǎn)陰率的改善“無關(guān)”（not associated with），轉(zhuǎn)重癥的比例用的是兩組“類似”（similar）。雖然說用什么語言來表述差異不顯著的結(jié)論，并沒有定規(guī)，但多少也可以反映出作者們的態(tài)度。

結(jié)果還有一部分是安全性分析，連花清瘟作為一個上市已久的藥品，確實也沒有出現(xiàn)什么意外的結(jié)果。主要的不良反應(yīng)是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。

在討論部分，作者們談到了新冠與SARS的一些相似性，指出沒有有效的抗病毒藥物。引用在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的文獻(xiàn)表明，患者入院后統(tǒng)計，88.7%有發(fā)熱，67.8%有咳嗽。因此，突出了連花清瘟面對這些占比很高的病例時，可能很有價值。

隨后討論的是炎癥風(fēng)暴，引用了多篇體外研究的論文，指出連花清瘟可以在體外抑制一些炎癥因子的釋放。不過體外試驗畢竟有局限性，而作者們的臨床試驗確實也沒有直接檢測炎癥相關(guān)的指標(biāo)，因此他們比較含蓄地說：“更高的臨床治愈率和CT恢復(fù)率也可能與抗病毒的活性有關(guān)（could also be associated with），或許（probably）也與抗炎癥效應(yīng)相關(guān)”。

反正“討論”部分本來就是可以探討一些間接的聯(lián)系或推測，提到這些可能的相關(guān)性也是慣例。另一方面，作者明確指出了，關(guān)于病毒轉(zhuǎn)陰的臨床結(jié)果，與體外的抗病毒結(jié)果不符合。

之后作者引用了《中國中藥雜志》上的一篇文章，《基于臨床經(jīng)驗和分子對接技術(shù)的抗新型冠狀病毒中醫(yī)組方快速篩選模式及應(yīng)用》，認(rèn)為連花清瘟的關(guān)鍵成分連翹和金銀花可以阻斷新冠病毒與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，也就是ACE2的結(jié)合。

這項篩選研究選取了“2003年國家公布的中醫(yī)藥防治SARS方案，以及近期國家、各省市和知名專家公布的防治新型冠狀病毒肺炎方案的中醫(yī)方劑”，把里面已知的主要成分的結(jié)構(gòu)和ACE2去匹配，如果結(jié)合能力強，就有可能阻斷病毒的結(jié)合。

《基于臨床經(jīng)驗和分子對接技術(shù)的抗新型冠狀病毒中醫(yī)組方快速篩選模式及應(yīng)用》中的配圖

其他幾篇被引用的文獻(xiàn)，則提到廣藿香緩解腹瀉，改善宿主胃腸道的防御能力；紅景天有緩解肺部損傷的功能；大黃可以有效拮抗刺突蛋白與ACE的結(jié)合，并抑制炎癥因子的釋放，從而緩解肺部損傷。這些都是連花清瘟的成分。

值得注意的是，這些研究基本都是動物試驗，如小鼠、大鼠、兔等，或是生化研究，離臨床都還很遠(yuǎn)。

另一個有趣的點是，所引文獻(xiàn)里的是紅景天（Rhodiola rosea），而作者在之前介紹主要成分時提到的是大花紅景天（Rhodiola crenulata）。

最后，作者們指出，在只有血漿療法有效的情況下，連花清瘟或許可以推薦給病人，用以減輕癥狀，改善臨床結(jié)果。

但是作者們也坦誠，試驗設(shè)計有局限性，再次說明因為事態(tài)緊急，需要及時治療患者，沒有采用盲法。在結(jié)論部分，作者也說未來要全面評估療效，雙盲試驗還是有必要的。

至于沒有使用安慰劑對照，作者們解釋，在傳染病迅猛爆發(fā)時，用安慰劑是不合醫(yī)學(xué)倫理的。

另外，作者們認(rèn)為治療時長的確定是基于經(jīng)驗，但延長治療時間是否能達(dá)成更好的療效，還需要更多的研究。他們在這里保留了一些不確定性，在這些不確定性中，甚至還可能有這樣的情況：治療時間延長，兩種療法的效果沒有拉開、反而趨近。新冠已知有相當(dāng)多患者可以自愈，出現(xiàn)這種療法隨時長趨近的可能性到底多大，難以斷言，就見仁見智吧。